Antikoagulation in der Phlebologie

ZITIERWEISE: VASOMED 2024; 36(1): 31-33

Heparine

Unfraktioniertes Heparin

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein Polymer, das abwechselnd aus D-Glukuronsäure und N-Acetyl-D-Glukosamin-Resten besteht und heute noch aus Dünndarmschleimhaut von Schweinen gewonnen wird. UFH wirkt als Antikoagulans durch die Aktivierung von Antithrombin (auch als Antithrombin III bekannt) und hemmt dadurch Thrombin und Faktor Xa (FXa). UFH muss parenteral verabreicht werden. Im Blutkreislauf bindet UFH außer an Antithrombin auch an andere Plasmaproteine. Daher ist die gerinnungshemmende Wirkung auf definierte Mengen an UFH oder körpergewichts­adaptierte Dosen nicht vorhersagbar (7).

Die UFH-Wirkung kann über die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder den Anti-Xa-Spiegel überwacht werden. Die aPTT-Reagenzien unterscheiden sich in ihrer Empfindlichkeit auf Heparin und die Labore müssen für jede Reagenz-Koagulometer-Kombination jeweils einen therapeutischen aPTT-Bereich festlegen. Für die meisten der derzeitig verwendeten aPTT-Reagenzien und Koagulometer werden therapeutische Heparinspiegel mit einer zwei- bis dreifachen Verlängerung der aPTT erreicht. 

Zur Prophylaxe wird UFH normalerweise in festgelegten Dosen von 2–3 × 5.000 IE/d subkutan ohne Gerinnungsmonitoring verabreicht. Zur Therapie wird ein Bolus von 5.000 IE oder 70 IE/kg Körpergewicht (KG) intravenös gegeben, gefolgt von einer fixen Infusionsrate von 12–15 IE/kg KG pro Stunde. Therapeutische Dosierungen sollten überwacht werden.

Die häufigste Nebenwirkung von UFH sind Blutungen, Thrombozytopenien, Osteoporose und eine Transaminasenerhöhung. Eine heparininduzierte Thromzytopenie (HIT) tritt üblicherweise fünf bis zehn Tage nach Beginn der Heparinbehandlung auf. Sie kann sich jedoch bei Patienten, die bereits in den letzten drei Monaten Heparin erhalten hatten, auch früher manifestieren (Tab. 1).  

Fondaparinux

Fondaparinux ist ein synthetisches Analogon der antithrombinbindenen Penta­saccharidsequenz und zur Behandlung von Patienten mit venösen Thromboembolien zugelassen. Fondaparinux ist nach subkutaner Injektion vollständig bioverfügbar (11). Da es nicht an Endothelzellen oder Plasmaproteine bindet, ist die Fondaparinux-Elimination dosisunabhängig. Das Medikament wird einmal täglich subkutan verabreicht. Da Fondaparinux unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist es bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min kontraindiziert und sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min vorsichtig eingesetzt werden. 

Fondaparinux wird zur Prophylaxe venöser Thromboembolien in einer Dosis von 1 × 2,5 mg/d gegeben. Zur initialen Behandlung bekannter venöser Thromboembolien wird Fondaparinux in einer Dosis von 1 × 7,5 mg/d verabreicht (Tab. 3). 

 

Argatroban

Argatroban ist ein univalenter Inhibitor des aktiven Thrombinzentrums und wird in der Leber metabolisiert. Daher muss dieses Medikament bei Patienten mit Leber­insuffizienz mit Vorsicht angewandt werden. Argatroban wird nicht über die Nieren ausgeschieden und ist daher bei HIT-Patienten mit Niereninsuffizienz sicher (2).

Argatroban wird als fortlaufende Infusion verabreicht und hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 45 Minuten. Zur Überwachung seiner antikoagulatorischen Wirkung wird die aPTT verwandt. Die Dosierung ist so zu adjustieren, dass eine 1,5- bis 3-fache aPTT-Verlängerung erreicht wird. 

Vitamin-K-Antagonisten

Warfarin, Phenprocoumon und Acenocoumarol sind wasserlösliche Vitamin-K-Antagonisten (VKA) (1). Sie interferieren mit der Synthese der VKA-abhängigen Gerinnungsproteine in der Leber, also Prothrombin (FII) und Faktor VII, IX und X, und hemmen die Synthese von Proteine C und S. Aufgrund ihrer indirekten Wirkung ist ihr gerinnungshemmender Wirkungseintritt verzögert. Zu Überbrückung dieser initialen Wirkungslücke einer VKA-Behandlung ist bei Patienten mit einer Thrombose oder Lungenembolie für mindestens fünf Tage die zusätzliche Gabe eines schnell wirkenden parenteralen Antikoagulans wie UFH, NMH oder Fondaparinux indiziert. 

Da genetische Faktoren (Polymorphismen von CYP2C9 und VKORC1), die Ernährung, verschiedene Medikamente und Erkrankungszustände die antikoagulatorische Wirkung beeinflussen, muss die VKA-Therapie regelmäßig überwacht werden. Dazu eignet sich die Prothrombinzeit (Thromboplastinzeit = TPZ). Dies ist ein Test, der empfindlich auf die Reduktionen der Prothrombin-, FVII- und FX-Spiegel reagiert. Die International Normalized Ratio (INR) wurde entwickelt, um die zahlreichen Probleme, die mit der TPZ verbunden sind, zu umgehen. Zur Berechnung der INR wird die TPZ des Patienten durch die durchschnittliche normale TPZ geteilt und dieser Quotient wird dann mit dem Internationalen Sensitivitätsindex (ISI) multipliziert, einem Index, der die Empfindlichkeit des Thromboplastins angibt, das zur TPZ-Bestimmung verwandt wird. Hochempfindliche Thromboplastine haben einen ISI von 1,0. Die meisten derzeitigen Thromboplastine haben ISI-Werte in einem Bereich von 1,0–1,4. Für die meisten Indikationen werden VKA-Antagonisten in Dosen verabreicht, die eine Ziel-INR von 2,0–3,0 produzieren. 

Wie bei allen Antikoagulanzien sind Blutungen die Hauptnebenwirkung. Eine seltene Komplikation sind Hautnekrosen, die bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Protein-C- oder Protein-S-Mangel beobachtet werden. Alle VKAs sind plazentagängig und können fetale Missbildungen hervorrufen. Daher sollten diese Medikamente nicht in der Schwangerschaft angewandt werden. 

Direkte orale Antikoagulanzien

Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) sind kleine Moleküle, die reversibel an das aktive Zentrum des Zielenzyms binden. Zu den DOAKs gehören die Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban und der Thrombin-Inhibitor Dabigatran (3). Diese Substanzen fluten jeweils sehr rasch an und ab und ihre Halbwertszeiten erlauben die ein- bis zweimal tägliche Gabe. Die DOAKs werden in fester Dosierung ohne Gerinnungsmonitoring verabreicht. Tabelle 4 fasst die pharmakologischen Eigenschaften dieser verschiedenen Substanzen zusammen.

Die DOAKs wurden in randomisierten Studien bei 27.023 Patienten mit akuter venöser Thromboembolie mit der konventionellen Antikoagulationstherapie verglichen. In gepoolten Analysen dieser Studien traten bei 2,0 % der Patienten unter DOAK und bei 2,2 % der Patienten unter VKA rezidivierende letale und nicht letale venöse Thromboembolien auf (relatives Risiko [RR] 0,90, 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,77–1,06). Im Vergleich zu VKA reduzierten die DOAKs das Risiko für starke Blutungen um 39 % (RR 0,61, 95 % CI 0,45–0,83), das Risiko für intrakraniale Blutungen um 63 % (RR 0,37, 95 % CI 0,21–0,68) und das Risiko für eine letale Blutung um 64 % (RR 0,36, 95% CI 0,15–0,84). Außerdem traten klinisch relevante nicht starke Blutungen unter DOAKs um 27 % seltener auf als unter Vitamin-K-Antagonisten (RR 0,73, 95 % CI 0,58–0,93). Daher sind DOAKs einer gut eingestellten Therapie der venösen Thromboembolie mit VKA zwar nicht unterlegen, aber mit  signifikant weniger Blutungen verbunden.

Zur qualitativen Bestimmung der antikoagulatorischen Aktivität (bei Überdosierung, bei Blutungen oder präoperativ) kann bei den Faktor-Xa-Inhibitoren die Prothrombinzeit herangezogen werden und für Dabigatran die aPTT. Riva­roxaban und Edoxaban verlängern die Prothrombinzeit stärker als Apixaban. Aufgrund des begrenzten Effekts von Apixaban auf die Prothrombinzeit sind sogar Anti-Faktor-Xa-Assays erforderlich, um seine Aktivität zu ermitteln. Zur Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist der Zeitpunkt der letzten Gabe, bezogen auf die Blutentnahme erforderlich (6). 

DOAKs werden mit einer erhöhten Rate an gastrointestinalen Blutungen in Verbindung gebracht. Eine Erklärung ist, dass nicht resorbierte Substanzreste im Darm die Blutungen aus vorbestehenden Läsionen verstärken. Bei kleineren Blutungen reicht es meist, ein oder zwei Dosierungen auszulassen. Bei schweren Blutungen sollten das Antikoagulans und die Aggregationshemmer ausgesetzt werden, der Patient sollte bei Bedarf Flüssigkeit und Blutprodukte erhalten und die Blutungsstelle nach Möglichkeit identifiziert und behandelt werden. Wichtig ist der letzte Einnahmezeitpunkt. Durch die orale Gabe von Aktivkohle kann die Resorption verhindert werden, sofern sie nicht länger als zwei bis vier Stunden zurückliegt.

Alle DOAKs können die Plazenta passieren und sind in der Schwangerschaft und bei stillenden Frauen kontraindiziert. 

Antidots von DOAKs: Bei lebensbedrohlichen Blutungen und anderen Notfallsituationen kann Idarucizumab als spezifisches Antidot für Dabigatran gegeben werden. Das monoklonale Antikörperfragment Idarucizumab bindet Dabigatran mit hoher Affinität. Dabei entsteht ein 1:1-Komplex, der über die Nieren ausgeschieden wird. Idarucizumab wird als intravenöser Bolus von 5 g gegeben (4).

Die Wirkung von Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban kann durch Andexanet alfa aufgehoben werden. Wenn diese Substanz nicht sofort zur Verfügung steht, ist bei den oralen Faktor-Xa-Hemmern auch die Gabe von Prothrombinkomplexkonzentrat wirksam.

Tab. 4: Pharmakologische Eigenschaften der verschiedenen direkten oralen Antikoagulanzien.

Antisense-Oligonukleotid gegen Faktor XI 

Neue Faktor-XI-Inhibitoren sind in der Zulassung, weil aktiviertem Gerinnungsfaktor XI eine wesentliche pathogene Bedeutung an der Entstehung von Thrombosen beigemessen wird, aber eine geringere Blutungsrate (10). In einer Parallelgruppen-Phase-2-Studie wurden 1.242 Patienten, die sich einer Knieendoprothesen-Operation unterzogen, nach dem Zufallsprinzip einer von sieben postoperativen Dosierungen mit Milvexian (25 mg, 50 mg, 100 mg oder 200 mg zweimal täglich oder 25 mg, 50 mg oder 200 mg einmal täglich) oder Enoxaparin (40 mg einmal täglich) zugeteilt. Schwere oder klinisch relevante nicht-schwere Blutungen traten bei 1 % der Patienten in der Milvexian-Gruppe und bei 2 % in der Enoxaparin-Gruppe auf, und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 2 % bzw. 4 % beobachtet. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese Unterschiede im Sicherheitsendpunkt Blutung in andere Studien reproduzieren lassen und diese Präparate eine Zulassung erhalten.