Auswirkungen auf die Gesundheit Chronobiologie: Grundlagen der circadianen Rhythmik

Einbezogen in diese circadiane Regulation sind molekulare Prozesse, die Melanopsin produzierenden retinalen Ganglienzellen, die Melatonin produzierende Epiphyse sowie neurale und humorale Faktoren. Der SCN integriert Helligkeitsinformationen der Retina in circadiane Rhythmen, mit denen physiologische und metabolische Prozesse reguliert werden. Mittels Temperaturänderungen, sympathischen und parasympathischen sowie hormonellen Signalen steuert der SCN die peripheren Oszillationen in den unterschiedlichen Geweben.

Durch den circadianen Rhythmus beeinflusste Funktionen

Beispiele für Funktionen, die durch den circadianen Rhythmus beeinflusst werden, sind Kognition und Verhalten, das glymphatische und lymphatische System, die Insulinsensitivität und der Glukosestoffwechsel, das Immunsystem, zelluläre Aktivitäten, das Hormonsystem, das kardiovaskuläre System, das renale System bis hin zur Physiologie des Fettgewebes.

Der fundamentale Mechanismus des circadianen Systems beruht – ausgehend von den Uhrengenen – auf molekularen Transkriptions-Translations-Feedback-Schleifen und findet sich im SCN sowie in den peripheren Zellen.

Uhrengene

Die Hauptkomponenten der molekularen circadianen Rhythmik sind die Gene CLOCK und BMAL1 als aktivierende sowie PER und CRY als inhibierende Regulatoren. Sie codieren jeweils für die gleichnamigen Proteine CLOCK, BMAL1, PER und CRY. (Abb. 1)

Genaktivierung und -inhibition

Die Aktivatorproteine CLOCK und BMAL1 (1) schalten jeden Morgen die PER und CRY-Gene im Zellkern an (2), die über die entsprechende Boten-RNS (Messenger RNS/mRNS) dann im Zellplasma in die PER und CRY-Proteine (3) übersetzt werden. Diese bilden Komplexe und wandern im Verlaufe des Nachmittages und Abends dann wieder zurück in den Zellkern (4), wo sie die Funktion der CLOCK und BMAL1-Gene blockieren (5). Dadurch wird die Produktion von Per- und Cry-mRNA abgeschaltet. Im Laufe der Nacht fällt dadurch die Menge an PER und CRY-Proteinen in der Zelle wieder so weit ab (6), dass die Blockade der CLOCK und BMAL1-Gene zu Ende geht, sodass die CLOCK und BMAL1-Gene erneut aktiviert werden (7) und über die Bildung von CLOCK- und BMAL1-Proteinen (1) gegen Morgen eine neue Runde der PER und CRY-Genaktivierung beginnt (2). Dieses Wechselspiel von Genaktivierung und -inhibition in Form einer negativen Rückkopplungsschleife definiert den circa 24-Stunden-Takt der inneren Uhr. Es handelt es sich dabei um ein stabil strukturiertes Netzwerk.

Das Wechselspiel von Genaktivierung und Genhemmung bestimmt den circadianen Takt. Die äußeren Zeitgeber bewirken, dass sich unser inneres Uhrensystem an die Umgebungsbedingungen anpasst.

So gelingt die Anpassung des circadianen Rhythmus an den 24-Stunden-Tag-Nacht-Rhythmus. Auf diese Weise gelingt ebenso die Umstellung unserer inneren Uhr nach einem Zeitzonenwechsel oder nach der Zeitumstellung im Frühjahr und Herbst, die in Wirklichkeit eine Uhrenumstellung ist, wie wir sie vom Zeitzonenwechsel bei Fahrten oder Flügen kennen.¹

Circadianes System

Die Master Clock ist das im Gehirn lokalisierte Zentrum des inneren Uhrensystems. Die Master Clock synchronisiert die inneren Uhren untereinander und ebenfalls das innere Uhrensystem mit der äußeren Umgebung.

Der wichtigste äußere circadiane Zeitgeber ist das Licht. Lichtinformationen werden von den Melanopsin produzierenden retinalen Ganglienzellen über den retino-hypothalamischen Trakt an den SCN weitergegeben. Durch Licht wird, abgesehen von der frühen Säuglingszeit, der Schlaf-wach-Rhythmus reguliert, dergestalt, dass das blaue Licht am Morgen die Melatoninausschüttung blockiert und die Serotoninausschüttung fördert. Die wärmeren Lichtfarben am Abend und die Dunkelheit führen zur Produktion von Melatonin, für das das Serotonin als Substrat dient. Melatonin wird überwiegend in der Epiphyse produziert, geringe Mengen aber auch in der Netzhaut und dem Darm. Wie viel Melatonin der Körper bildet und ausschüttet, hängt unter anderem von der Lichtintensität der Umgebung ab.

Periphere Uhren können zusätzlich durch andere Zeitgeber beeinflusst werden, z. B. durch die Ernährungszeiten. Studien haben gezeigt, dass eine Verschiebung der Nahrungsaufnahme in die inaktive Phase des Tages zu einer Entkoppelung zentraler und peripherer Uhren führt, was mit einer Störung der physiologischen und metabolischen Abläufe verbunden ist.²

Aber auch die körperliche Aktivität beeinflusst den circadianen Rhythmus. So begünstigt ein work-out am Nachmittag das Einschlafen am Abend und erhöht den Tiefschlafanteil. Körperliche Aktivitäten kurz vor dem Schlafengehen hingegen behindern das Einschlafen, da durch die damit verbundene energetische Aktivierung die mit dem Einschlafen einhergehende Absenkung der Körperkerntemperatur verzögert wird. Soziale Faktoren, wie unphysiologisch früher Arbeits- oder Schulbeginn oder nächtliche gesellschaftliche Aktivitäten, beeinträchtigen den circadianen Rhythmus ebenso wie psychische Faktoren, die durch belastende Gedankenabläufe das Ein- und Durchschlafen behindern (Abb. 2).

Im frühen Säuglingsalter spielen Lichteinflüsse als äußerer Zeitgeber eine untergeordnete Rolle im Vergleich zu sozialen Zeitgebern und Ernährungszeiten, da die Signalwege für die Melatoninbildung bei Dunkelheit noch nicht funktionstüchtig sind.

Unsere innere Uhr determiniert auch

ob wir Früh-, Neutral- oder Spättyp sind
ob wir Kurz-, Normal- oder Langschläfer sind

Ähnlich der Körpergröße, unterscheiden sich Menschen graduell in der zeitlichen Ausprägung der Prozesse, die durch die innere Uhr geregelt werden. Auf diese Weise lassen sich unterschiedliche Chronotypen (von frühen „Lerchen“ bis späten „Eulen“) in der Bevölkerung unterscheiden (Abb. 3).

Ab der Pubertät kommt es zu einem chronobiologischen time-shifting in Richtung Spättyp. Das führt dazu, dass die Jugendlichen abends erst später müde werden und einschlafen können. Somit müssten sie morgens länger als zuvor schlafen können, um ihren physiologischen Schlafbedarf zu decken.

Circadianer Rhythmus und Zellproliferation

Abb. 3: Chronotypen-Verteilung (Abbildung nach Roenneberg, Pilz, Zerbini et al. 2019)
© Dr. med. Alfred Wiater

Circadiane Rhythmen und Zellteilungszyklen bilden zwei wichtige cyclische biologische Systeme. Diese rhythmischen Phänomene sind normalerweise nicht unabhängig voneinander. So ist bereits lange bekannt, dass das circadiane System das Timing des Zellteilungszyklus beeinflusst. Die circadiane Kontrolle erfolgt über ein „Gating“ der Zellteilung, indem der circadiane Oszillator bestimmte Phasen vorgibt, in denen die Zellteilung ermöglicht wird, und andere Phasen, in denen dies nicht der Fall ist.³ Das Ausmaß, in dem der Stoffwechselzustand für die „Gating“-Mechanismen entscheidend ist, muss noch bestimmt werden.⁴

Der Zellzyklus stellt neben dem inneren Uhrensystem ein weiteres oszillierendes System dar, das mit der circadianen Uhr in proliferierenden Zellen koexistiert.

Die circadiane Uhr und der Zellzyklus haben viele gemeinsame Merkmale, um ihre Schwingungsereignisse zu aktivieren. Beide Systeme bestehen aus aufeinanderfolgenden Transkriptions-, Translations-, posttranslationalen Modifikations- und Proteinabbau-Runden, um ihre zyklischen Ereignisse zu steuern.

Zellteilungszyklus

Während eines Zellteilungszyklus kopieren Zellen ihr Genom in der Synthese-Phase (S-Phase) und teilen das Genom in zwei Tochterzellen in der Mitose (M-Phase). Die S-Phase und die Mitose sind durch zwei Lückenphasen (G1 und G2) getrennt. In G1 werden Zellen durch Proteinsynthese und Zellwachstum auf die DNA-Replikation vorbereitet. Darauf folgt die S-Phase. Anschließend in G2 wird ein DNA-Check durchgeführt, um zu vermeiden, dass ein beschädigtes Genom in der nachfolgenden Mitosephase an Tochterzellen weitergegeben wird.^5,6

Die circadiane Uhr spielt eine wichtige Rolle für die Ausprägung zellulärer Reaktionen auf DNA-Schäden.

Abb. 4: Die systematischen Änderungen des Chronotyps im Laufe des Lebens (Roenneberg, Kuehnle, Pramstaller et al. 2004)
© Dr. med. Alfred Wiater

Sie wirkt auf die Checkpoints, die die Zellzyklusprogression bei DNA-Schäden steuern, beeinflusst die DNA-Reparaturvorgänge und wirkt auf die Apoptose.

Die circadiane Uhr und die DNA-Schadensreaktion sind zwei Regulationsmechanismen, die unter physiologischen Bedingungen interagieren und die Anpassungsprozesse auf äußere Einflussfaktoren ermöglichen können.⁷

So wurde an menschlichen Zellen nachgewiesen, dass die Aktivitäten der Uhrengene sowohl mit der G1-Zellzyklus-Phase als auch mit der G2- und der Mitosephase koinzidierten.^8,9

Die circadiane Uhr und der Zellzyklus sind eng Phasen-gekoppelt, schwingen mit den gleichen Frequenzen und können sich gegenseitig beeinflussen.

Abnormales Zellwachstum

Wenn dieser Zusammenhang den stabilen Synchronisationen zwischen den beiden Systemen zugrunde liegt, stellt sich die Frage, ob abnormales Zellwachstum im Zusammenhang mit einer Störung der Synchronisierung zwischen dem circadianen Rhythmus und dem Zellzyklus steht.

Uhrengene erzeugen ein kompliziertes molekulares, zeitlich getaktetes System, das aus mehreren positiven und negativen Rückkopplungsschleifen bezüglich der Bildung der mRNA (Transkription) und auch der dadurch induzierten Proteinbiosynthese (Translation) besteht.

Dieses circadiane System koordiniert und reguliert mehrere zelluläre Verfahren, die an der Krebsentstehung beteiligt sind, wie Stoffwechsel, Zellzyklus und DNA-Schadensreaktion. Neuere Daten belegen, dass die Proteine CLOCK1, BMAL1 wie auch PER und CRY verschiedene Auswirkungen auf Signalwege haben und mehrere Schritte der DNA-Schadensreaktion beeinflussen, die eine entscheidende Rolle bei der Erhaltung der genomischen Integrität in normalen und Krebszellen spielen.

Tumore

Insbesondere wurden all diese Ereignisse bereits mit der Entwicklung und dem Fortschreiten kolorektaler Karzinome in Verbindung gebracht. Jüngste Daten unterstreichen kritische Korrelationen zwischen der Expression von Uhrengenen und der Pathogenese, Progression, Aggressivität und Prognose dieser Karzinome.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass der Verlust der circadianen Homöostase bei Mäusen zu einem beschleunigten Brusttumorwachstum führt. Viele der Gene, die bei menschlichen Krebserkrankungen mutiert sind, sind direkt an der Regulation der Zellteilung beteiligt. Ebenso wurde in verschiedenen Studien über eine veränderte Expression von circadianen Uhrengenen berichtet, die an der Regulation verschiedener Zellzyklusprozesse beteiligt sind.^10-12

Beispiel nasopharyngeale Karzinome

Bezogen auf nasopharyngeale Karzinome hemmte die Überexpression von BMAL1 die Proliferation von Tumorzellen, während Knockdown BMAL1 die gegenteiligen Effekte hatte. Hinzu kam, dass die Hochregulierung von BMAL1 nicht nur das Tumorwachstum hemmte, sondern auch die Empfindlichkeit von nasopharyngealen Tumorzellen gegenüber der Strahlentherapie erhöhte.

Letztendlich förderte die Herunterregulierung von BMAL1 das Tumorwachstum und verringerte die Strahlenempfindlichkeit. Weitere Analysen¹³ergaben, dass BMAL1 den Signalweg des tumorsuppressiven p53-Proteins signifikant beeinflusste mit Förderung der p53-Produktion bei Überexpression und Hemmung bei Knockdown von BMAL1. Die Autoren spekulieren, dass BMAL1 ein prognostischer Biomarker für Menschen mit nasopharyngealen Karzinomen werden könne und auch therapeutisch genutzt werden könnte.¹³

Neben der genetischen Komponente sind epigenetische Faktoren zu berücksichtigen.

Die Epigenetik beschreibt die Bedeutung von Umwelteinflüssen auf die Genexpression und beeinflusst damit die Genregulation. So können epigenetische Faktoren beeinflussen, unter welchen Umständen welches Gen aktiviert wird und wann es wieder deaktiviert wird. Biochemisch liegt dem zugrunde, dass beispielsweise Methylgruppen an den DNS-Strang andocken und so verhindern, dass die nachfolgende Gensequenz abgelesen und in ein Protein übersetzt werden kann, das Gen also inaktiviert wird.

Rolle der epigenetischen Kontrolle durch die circadiane Uhr

Die Rolle der epigenetischen Kontrolle durch die circadiane Uhr ist relativ unerforscht, spielt aber höchstwahrscheinlich eine entscheidende Rolle bei dynamischen Veränderungen in der Genexpression des Zellzyklus. Außerdem sind gemeinsame Faktoren sowohl an der circadianen Uhr als auch an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt. Eine zusätzliche Ebene der Komplexität besteht bei Metaboliten, die sowohl den circadianen als auch den Zellzyklus beeinflussen könnten.¹⁴

Es wurde gezeigt, dass die epigenetische oder genetische Inaktivierung von BMAL1 und/oder CLOCK die Tumorproliferation oder Wachstumsraten bei verschiedenen Krebsarten erhöht, wie maligne hämatologische Erkrankungen, Colonkarzinom, Pankreaskarzinom, Plattenepithelkarzinom der Zunge, Mammakarzinom, Lungenadenokarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Nasopharynxkarzinom und Glioblastom.

Umgekehrt unterdrückt die Überexpression dieser circadianen Aktivatoren proliferative und bösartige Phänotypen in Tumorzellen über Mechanismen, die Zellzyklusstillstand und p53-abhängige Apoptose beinhalten.

In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass die Herunterregulierung oder Hochregulierung von PER1, PER2 und CRY1, den wichtigsten Zielgenen von BMAL1/CLOCK, die Tumorinzidenz bzw. -proliferation in mehreren Krebszelltypen fördert oder unterdrückt: dies betreffend Lewis-Lungenkarzinom- und Mammakarzinomzellen, Pankreaskarzinom, Lungenkarzinom, Leukämie, Gliom, Ovarialkarzinom und orales Plattenepithelkarzinom. Die aus molekularbiologischen, tierexperimentellen und klinischen Studien erhobenen Daten legen nahe, dass von den Uhrengenen tumorsuppressive Wirkungen ausgehen können. Andererseits zeigen einige Studien, dass die Uhrengene je nach Krebszellstatus oder -typ auch tumorfördernde Wirkungen haben können, bzw. die Deaktivierung von Uhrengenen zu einer Tumorsuppression führen kann.

Beispielsweise wurde beobachtet, dass die Deaktivierung von BMAL1 zu einem erheblichen Anstieg der Apoptose in Zellen des malignen Pleuramesothelioms führt. In ähnlicher Weise wurde bei Leukämiestammzellen beobachtet, dass der Knockdown von entweder BMAL1 oder CLOCK einen Zellzyklusarrest und Apoptose induziert.

Darüber hinaus zeigte eine Studie, dass die Überexpression von BMAL1 die Invasion und Metastasierung von Brustkrebszellen fördert, indem sie die Expression eines Faktors für die lokale Invasion und Fernmetastasierung von Tumoren, die Matrix Metalloproteinase 9 (MMP9), hochreguliert.¹⁵

Insgesamt legen die Studienergebnisse nahe, dass die Uhrengene je nach Tumorzelltyp und/oder Tumorstadium unterschiedliche und sogar gegenteilige Einflüsse auf die Tumorpathogenese haben können.

Das Verständnis der Art der Kopplung zwischen der circadianen Uhr und dem Zellzyklus in Tumorzellen ermöglicht eine Verbesserung der onkologischen Therapien.

Die Chronotherapie nutzt die Unterschiede in der circadianen Rhythmik zwischen dem Wirt und dem Tumorgewebe, indem sie die Toxizität der Behandlung für die Wirtszellen reduziert und die Effizienz für die Tumorzellen erhöht.

Auswirkung von Störungen der circadianen Rhythmen

Abb. 5: Koinzidenzen zwischen Zellproliferation und Uhrengenaktivitäten
© Dr. med. Alfred Wiater

Ein weiterer Faktor ist, dass auch Chronotyp, Geschlecht, Alter, Krankheitsstatus und andere interindividuelle Unterschiede der biologischen Rhythmik die pharmakodynamische Variabilität bei Krebspatienten stark beeinflussen können. Insbesondere deuten immer mehr experimentelle und klinische Studien darauf hin, dass Störungen der circadianen Rhythmen (z. B. Schichtarbeit, abnormale Schlafzeiten, psychosoziale Belastungen und Erkrankungen) die interindividuellen Unterschiede sowohl des Krebswachstums als auch des Ansprechens auf die Krebstherapie begründen können.

Circadiane Störungen können auch mit chronischem Schlafverlust und Depressionen zusammenhängen, an denen viele Krebspatienten nach der Diagnose und Behandlung leiden. Daher kann davon ausgegangen werden, dass Einflussfaktoren auf die innere Uhr wie gezielte Lichteinwirkung, zeitlich festgelegte Mahlzeiten oder körperliche Betätigung zusammen mit einem sorgfältig abgestimmten Chemotherapieschema die Behandlung verbessern könnte.¹⁵

Um chronobiologische Gesichtspunkte im Sinne der Chronomedizin adäquat in die medizinische Praxis umsetzen können, bedarf es eines diagnostischen Instrumentariums, das die erforderlichen Grundlagen schafft – hierbei hat die Bestimmung der individuellen circadianen „Innenzeit“ eine zentrale Bedeutung.

Messen der „Innenzeit“

Der goldene Standard der Erfassung der circadianen „Innenzeit“ besteht in der Bestimmung des Melatonin-Anstiegs am Abend (dim light melatonin onset, DLMO). Da dieser nur unter aufwendigen Bedingungen erhoben werden kann und mehrere Messungen erforderlich macht, wurde ein weiterer objektiver, biochemischer Test entwickelt, der Biomarker-Test BodyTime. Dieser Test bestimmt die Gen-Aktivität in Blutzellen, die als Biomarker der inneren Uhr dienen. Auch ein nicht-invasives molekulares/digitales Tool zur Charakterisierung circadianer Rhythmen durch Speichelproben wurde beschrieben.¹⁶ Auch eine Analyse aus Haarwurzeln ist möglich.

Eine weitere nicht-invasive Alternative zur Bestimmung der Innenzeit ist die Aktimetrie. Obwohl weniger direkt, erfassen auch andere häufig verwendete Messungen Ruhe- oder Aktivitätszyklen, die aus der Aktimetrie abgeleitet sind, und andere hormonelle, metabolische und kardiovaskuläre Rhythmen.¹⁷

Die bei weitem einfachste Methode zur Bestimmung des Chronotyps sind Fragebögen. Einer der am häufigsten verwendeten Fragebögen für die Bestimmung des Chronotyps ist der Munich ChronoType Questionnaire/MCTQ.¹⁸

Zusammenfassung

Biologische Rhythmen unterliegen der Steuerung durch das innere Uhrensystem, das den circadianen Rhythmus vorgibt. Ein intaktes inneres Uhrensystem, synchronisiert mit den rhythmischen Abläufen der Umgebung, ist die Grundlage für viele physiologische und biochemische Prozesse. Desynchronisierungen innerhalb des inneren Uhrensystems beziehen sich nicht nur auf zeitlich begrenzte Funktionsstörungen. Sie können sich auch als dauerhafte Entkoppelungen in einzelnen Regionen des Organismus manifestieren und im Kontext chronischer Erkrankungen relevant sein.

Unser circadianer Rhythmus wird auf der molekularen Grundlage der Uhrengene gesteuert von unserem inneren Uhrensystem, bestehend aus der Hauptuhr (Master Clock) und den peripheren Uhren in Geweben und Organen. Kenntnisse über die Funktion und die Regulation der Uhrengene ermöglichen einen Einblick in die Grundlagen des circadianen Systems. Der Zusammenhang zwischen dem circadianen System und der Zellproliferation zeigt auf, dass beide Oszillationssysteme aneinandergekoppelt sind. Die Störung der Synchronisation zwischen dem circadianen System und dem Zellproliferationszyklus steht im Zusammenhang mit onkologischen Erkrankungen. Zellproliferationsphasen lassen sich diagnostisch zeitlich eingrenzen. Onkologische Therapien in Proliferationsphasen maligner Zellen zu verabreichen, ermöglicht eine zielgenaue Therapie und reduziert Nebenwirkungen auf die gesunden Zellen.

Literatur beim Verlag

Der Artikel enthält Auszüge aus: Alfred Wiater und Till Roen neberg (Hrsg.). Praxishandbuch Chronomedizin. Gesundheit und biologische Rhythmen, Elsevier Verlag 2024

Autor

Dr. med. Alfred Wiater

Schlafmediziner und Somnologe
Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin e.V.

Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin und Schlafmedizin

praxis-wiater@t-online.de

* Zur besseren Lesbarkeit kann in Texten das generische Maskulinum verwendet werden. Nichtsdestoweniger beziehen sich die Angaben auf Angehörige aller Geschlechter.

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Auswirkungen auf die Gesundheit Chronobiologie: Grundlagen der circadianen Rhythmik

Durch den circadianen Rhythmus beeinflusste Funktionen

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Genaktivierung und -inhibition

Zellteilungszyklus

Abnormales Zellwachstum

Tumore

Beispiel nasopharyngeale ­Karzinome

Zusammenfassung

Dr. med. Alfred Wiater

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