Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) wirken sich die circadianen Rhythmen auf die Zellfunktionen aus, einschließlich der nächtlichen Synthese und Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen, der Zellmigration in entzündetes Gewebe, der Phagozytose und der proliferativen Zellantwort. Diese Vorgänge erreichen den Höhepunkt spät in der Nacht. Die klinischen Gelenksymptome am frühen Morgen, die RA-Patienten charakterisieren, hängen mit der circadianen Nachtaktivierung der Immun- / Entzündungsreaktion zusammen. Bei chronisch entzündlichen Zuständen, wie der RA, sind die circadian wechselnden Plasmaspiegel des entzündungshemmenden endogenen Cortisols nicht wie erwartet und gewünscht erhöht, was auf eine reduzierte nächtliche Cortisolsekretion hinweist.
Die morgendlichen Symptome der RA hängen mit der circadian abnormalen Zunahme der nächtlichen Entzündung zusammen und werden durch eine unzureichende Cortisolsekretion begünstigt.
Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF alpha) und Interleukin (IL)-6 sind bei Patienten mit aktiver RA in den sehr späten Nachtstunden stark erhöht, während sie nach Mittag in sehr niedrigen Konzentrationen vorhanden sind. Die entzündungsbedingte Herunterregulierung der HPA-Achsenaktivität bei chronischen Entzündungen wie der RA hängt sowohl mit zirkulierenden Zytokinen zusammen, die die HPA-Achse auf allen Ebenen (Hypothalamus, Hypophyse und Nebennierenrinde) schädigen können, als auch mit einer daraus resultierenden partiellen Nebennierenrindeninsuffizienz.
Die Vorbeugung/Behandlung der nächtlichen Hyperaktivität der Immunzellen mit dem damit verbundenen Aufflammen der Zytokinsynthese und den morgendlichen RA-Symptomen hat sich als wirksamer erwiesen, wenn die Verfügbarkeit der exogenen Glukokortikoide mitten in der Nacht erreicht wird.17
Daher wird eine abendliche exogene Glukokortikoidbehandlung mit modifizierter Freisetzung (Modified-Release-Prednison), dass das Arzneimittel vier bis sechs Stunden nach Einnahme der Tablette freisetzt, bei der RA in niedrigen Dosen empfohlen, da sie die eingeschränkte Nebennierenrindenfunktion teilweise kompensieren kann.
Groß angelegte Studien dokumentieren, dass abends verabreichtes Prednison mit modifizierter Freisetzung eine größere Wirksamkeit als morgendliches Prednison bei Patienten mit RA aufweist und zumindest eine signifikantere Verringerung der morgendlichen Gelenksteifigkeit zeigt.Diese Empfehlung findet sich auch in der entsprechenden AWMF-Leitlinie.
In der Untersuchung von Schneider, Baseler, Funken et al. (2019) führte ein Modified-Release-Prednison mit abendlicher Einnahme und nächtlicher Wirkstofffreisetzung im Vergleich zur Standard-Prednisolon-Gabe bei gleicher Dosierung zu einer signifikanten Verringerung der Morgensteifigkeit, Die Autoren glauben, dass dies deshalb bei Patienten, bei denen dieser Befund im Vordergrund steht, eine sinnvolle Alternative darstellen kann.
Wenn Schmerzen, Steifheit und funktionelle Behinderung in den frühen Morgenstunden besonders ausgeprägt sind, ist die Verhinderung des nächtlichen Anstiegs proinflammatorischer Zytokine durch Glukokortikoide wirksamer als die Behandlung bereits bestehender Symptome am Morgen.18 Darüber hinaus könnten durch die Chronotherapie nächtliche Schmerzsymptome reduziert werden, wodurch sich die Schlafqualität verbessert.
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie wurden Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis nach dem Zufallsprinzip entweder einer Prednison-Tablette mit modifizierter Freisetzung oder einer Prednison-Tablette mit sofortiger Freisetzung zugewiesen. Die Tablette mit modifizierter Freisetzung wurde vor dem Schlafengehen eingenommen und Prednison wurde mit einer Verzögerung von vier Stunden nach der Einnahme freigesetzt. Diese Behandlung wurde mit der morgendlichen Verabreichung von Prednison mit sofortiger Freisetzung über einen Zeitraum von zwölf Wochen verglichen. Die Dauer der Morgensteifigkeit der Gelenke war mit Prednison mit modifizierter Freisetzung signifikant kürzer als mit Prednison mit sofortiger Freisetzung. Die Behandlung mit abendlichem Prednison mit modifizierter Freisetzung erwies sich im Allgemeinen als gut verträglich, mit einem insgesamt ähnlichen Sicherheitsprofil im Vergleich zu abendlichem Placebo oder morgendlichem Prednison.19 Prednison mit modifizierter Freisetzung zeigte im Vergleich zu Prednison mit unmittelbarer Freisetzung auch eine größere Wirksamkeit in der Langzeitbehandlung bei Patienten mit RA und eine signifikante Verringerung der morgendlichen Gelenksteifigkeit zusätzlich zu allen bekannten therapeutischen Effekten mit herkömmlichem Prednison und ein ähnliches Sicherheitsprofil, auch im Hinblick auf die Unterdrückung der HPA-Achse.20 Prednison mit modifizierter Freisetzung zusätzlich zu einem DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drug(s)/krankheitsmodifizierende Medikamente im Sinne der Basistherapie) verbesserte die Müdigkeit und andere Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit symptomatischer RA im Vergleich zur alleinigen DMARD-Behandlung signifikant und führte zu einem Absinken der IL-6-Plasmaspiegel.21
Praxistipp: Berücksichtigen Sie bei Menschen mit rheumatoider Arthritis den circadianen Verlauf der Krankheitssymptomatik und bestimmen Sie demzufolge den Zeitpunkt und die Wahl der Medikamenteneinnahme.
Da verschiedene Zellpopulationen, die am Entzündungsprozess beteiligt sind, während der Nacht besonders aktiviert werden, könnten andere therapeutische Ansätze, die bei RA verwendet werden, z. B. konventionelle DMARDs und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), den gleichen Konzepten der Glukokortikoid-Chronotherapie folgen. Tatsächlich wurde festgestellt, dass die Methotrexat-Chronotherapie vor dem Schlafengehen die RA-Symptome im Vergleich zu den derzeitigen Standarddosierungsmethoden verbessert. Es konnte gezeigt werden, dass Methotrexat wichtige circadiane Zellgene hochreguliert, was zur Induktion von Apoptose in Synovialfibroblasten führt.17
Während Cortisol bei chronischen Erkrankungen wie der RA während der Nacht herunterreguliert ist, ist die Synthese von Melatonin immer noch hoch und könnte die nächtliche Entzündungsreaktion verstärken.
Melatonin übt nämlich vielfältige Wirkungen auf das Immunsystem aus. Melatonin aktiviert Immunzellen und erhöht die inflammatorische Zytokinproduktion nach einem circadianen Rhythmus.
Gleiches gilt für Stickstoffmonoxid (NO), das auch immunologisch wirksam ist. Untersuchungen zeigten, dass bei Patienten mit RA und bei gesunden Teilnehmern der Melatoninspiegel von 20:00 Uhr bis in die frühen Morgenstunden progressiv ansteigt und bei Patienten mit RA um Mitternacht Spitzenwerte erreicht, was mindestens zwei Stunden früher war als bei gesunden Kontrollpersonen. Anschließend erreichen die Melatoninkonzentrationen bei Patienten mit RA ein Plateau, das zwei bis drei Stunden anhält. Dies wurde bei Kontrollpersonen nicht beobachtet. Nach 02:00 Uhr sinkt der Melatoninspiegel bei Patienten mit RA und bei gesunden Teilnehmern in ähnlicher Weise.
Die Studien bestätigten, dass der nächtliche Rhythmus von Melatonin auch bei Patienten mit RA auftritt, jedoch mit einem früheren Höhepunkt und einer längeren Dauer am frühen Morgen.
Praxistipp: Die Behandlung mit Melatonin wirkt sich nicht positiv auf die klinischen Symptome der RA aus, sondern kann die Entzündungsreaktion sogar weiter verstärken. Dies sollte bei der Behandlung von Schlafstörungen im Rahmen einer RA berücksichtigt werden.
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Tatsächlich erreicht die Produktion mehrerer Zytokine den Höhepunkt während der Nacht, während der Melatonin-Serumspiegel am höchsten und das Plasma-Cortisol am niedrigsten ist.22,23 Melatonin wurde in hoher Konzentration in Synovialflüssigkeiten von Patienten mit RA nachgewiesen, und Bindungsstellen für Melatonin waren in Synovialmakrophagen vorhanden. Darüber hinaus reagieren kultivierte RA-Synovialmakrophagen auf Melatoninstimulation mit einer erhöhten proinflammatorischen Zytokinproduktion.24
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die laufende Forschung über biologische Rhythmen bei Entzündungen und die Synthese von circadianen Wirkstoffen zu einem besseren Verständnis der Entzündungsmechanismen und zu einem rationaleren Einsatz der Medikamente bei Patienten mit RA führt.
Merke: Bei Patienten mit RA hängen die Steifheit und funktionelle Gelenkbehinderung, die für die frühen Morgenstunden charakteristisch sind, mit der nächtlichen Aktivierung der Immun-/Entzündungsreaktion zusammen.
