Einleitung
Die zunehmende Inzidenz epithelialer kutaner Neoplasien stellt dermatologische Praxen und Hauttumorzentren vor wachsende Herausforderungen. Alternde Bevölkerungsstrukturen, kumulative UV-Exposition1, zunehmende Immunsuppression2 sowie verbesserte Früherkennung tragen wesentlich zur steigenden Prävalenz bei. Parallel hierzu besteht ein zunehmender Bedarf an effektiven, ambulant realisierbaren und kosmetisch akzeptablen Therapiekonzepten.
Während chirurgische Verfahren bei invasiven Tumoren unverändert den Goldstandard darstellen, haben topische Therapien bei intraepidermalen Neoplasien und oberflächlichen Tumorentitäten einen festen Stellenwert. Ihr Nutzen liegt nicht nur in der Läsionsbehandlung, sondern insbesondere in der Therapie des onkologischen Feldschadens mit subklinischer Tumorlast3.
Die korrekte Indikationsstellung setzt eine präzise klinische, auflichtmikroskopische und, sofern erforderlich, histopathologische Einordnung voraus.
Grundprinzipien der topischen dermatoonkologischen Therapie
Topische Therapien entfalten ihre Wirkung über unterschiedliche Mechanismen:
- direkte zytotoxische Effekte auf atypische Keratinozyten
- Induktion apoptotischer Signalwege
- lokale Immunaktivierung
- antiinflammatorische Modulation proliferativer Mikromilieus
- Behandlung klinisch okkulter Feldveränderungen
Daraus resultieren wesentliche Vorteile: Das Verfahren ermöglicht ein gewebeschonendes Vorgehen ohne Exzision und trägt zum Erhalt funktionell sensibler Areale bei. Zudem werden häufig exzellente kosmetische Ergebnisse erzielt. Die Behandlung kann in der Regel ambulant durchgeführt werden, ist bei Rezidiven oder Progression wiederholbar und lässt sich gut mit physikalischen Verfahren kombinieren.
Demgegenüber stehen eine potenziell verlängerte Therapiedauer im Vergleich zur chirurgischen Intervention, (protrahierte) entzündliche Lokalreaktionen sowie die Notwendigkeit einer hohen Patientenadhärenz.
Aktinische Keratosen und Feldkanzerisierung3
Die aktinische Keratose (AK) gilt als intraepidermale Neoplasie mit variablem Progressionspotenzial in Richtung invasives kutanes Plattenepithelkarzinom. Klinisch relevant ist, dass sichtbare Läsionen meist nur die Spitze eines ausgedehnten Kanzerisierungsfeldes darstellen. Gerade bei multiplen Läsionen, chronisch UV-exponierter Kopfhaut, Stirn, Schläfen oder Glatze ist daher nicht allein die Einzelläsionstherapie, sondern ein „feldgerichteter“ Ansatz sinnvoll.
Die Auswahl der jeweiligen Therapie erfolgt dabei individuell und orientiert sich unter anderem an Lokalisation, Ausdehnung des Feldes, Komorbiditäten, Verträglichkeit, Adhärenz sowie den zu erwartenden lokalen Entzündungsreaktionen. Direkte Head-to-head-Vergleiche der verfügbaren Substanzen und Verfahren sind insgesamt limitiert. Eine Ausnahme stellt die randomisierte Studie von Jansen et al.4 im New England Journal of Medicine dar, in der 5-Fluorouracil im Vergleich zu anderen etablierten topischen Verfahren die höchste Langzeitwirksamkeit zeigte.
Entscheidungsalgorithmus zusammengefasst: Topische/feldgerichtete Therapie bei multiplen AK Grad I – II nach Olsen bzw. klinischer Feldkanzerisierung. Kontraindiziert bei klinischem Verdacht auf Invasion (Induration, Ulzeration, rasches Wachstum) oder therapieresistenter/ hypertropher Läsion – dann Biopsie und ggf. chirurgisches Vorgehen.
Topische Therapeutika für AK
5-Fluorouracil (5-FU)
5-FU zählt weiterhin zu den wirksamsten topischen Standardverfahren. Als Pyrimidinanalogon hemmt es die Thymidylatsynthase und damit die DNA-Synthese proliferierender atypischer Keratinozyten.
Klinisch eignet sich die Anwendung von 5-FU besonders bei:
- ausgeprägter Feldkanzerisierung
- multiplen AK Grad I – II
- rezidivierenden Läsionen
Die entzündliche Reaktion mit Erythem, Krusten, Erosionen und teils deutlicher Irritation ist therapeutisch erwartbar und Ausdruck der biologischen Aktivität. Eine unzureichende Patientenaufklärung ist ein häufiger Grund vorzeitiger Therapieabbrüche. Aus hautfachärztlicher Sicht ist daher ein strukturiertes Nebenwirkungsmanagement essenziell. Studien (randomisierte Daten bei Hochrisikokollektiven) weisen zudem auf einen chemopräventiven Effekt mit Reduktion nachfolgender Inzidenz kutaner Plattenepithelkarzinome (SCC) hin.
Bei singulären, stärker hyperkeratotischen Läsionen kann zudem ein Fixpräparat mit Salicylsäure sinnvoll sein, da die keratolytische Komponente die Penetration des Wirkstoffs verbessert und hierdurch eine gute Wirksamkeit insbesondere bei verhornten aktinischen Keratosen erreicht werden kann.
Diclofenac 3 % in Hyaluronsäure
Diclofenac wirkt über COX-Hemmung, antiangiogene und antiproliferative Mechanismen. Die Therapie ist im Vergleich zu 5-FU meist besser verträglich, jedoch mit einer deutlich längeren Applikationsdauer verbunden (2 x täglich über 60–90 Tage).
Einsatz v. a. bei:
- älteren Patienten mit fragiler Haut
- Wunsch nach „milderer“ Therapie
- begrenzter Entzündungstoleranz
- gering ausgeprägten AK-Konstellationen
Tirbanibulin
Tirbanibulin repräsentiert einen relevanten therapeutischen Fortschritt. Der Wirkstoff hemmt die Tubulinpolymerisation und beeinflusst die Src-Kinase-vermittelte Signaltransduktion. Die kurze Anwendungsdauer von fünf aufeinanderfolgenden Tagen verbessert die Praktikabilität deutlich. Wichtig ist, bei der Behandlung feldkanzerisierter Areale auf die Einhaltung einer Behandlungsfläche von max. 25 cm² hinzuweisen. Lokale Reaktionen treten auf, sind jedoch meist moderat und zeitlich begrenzt.
Aus dermatologischer Sicht besonders geeignet bei:
- (berufstätigen) Patienten mit geringer Downtime-Akzeptanz
- kleineren Gesichts- oder Kapillitiumsarealen
- erwartbar eingeschränkter Adhärenz bei anderen Therapieverfahren
- Wunsch nach modernem Kurzregime
Imiquimod
Imiquimod induziert über TLR7-Aktivierung eine lokale TH1-dominierte Immunantwort mit antitumoraler Aktivität. Bei flachen, gut begrenzten Läsionen kann dies eine wertvolle Option darstellen. Obwohl Imiquimod oft mit der 5 %-Creme (zugelassen für AK, superfizielles Basalzellkarzinom und Feigwarzen) assoziiert wird, sind die niedrigeren Konzentrationen (2,5 % / 3,75 %) speziell für die Behandlung größerer Areale (Feldtherapie, > 25 cm²) bei aktinischer Keratose entwickelt. Auch hier ist eine Aufklärung der Patienten über die In-Label-Kriterien und eine entsprechende Verordnung empfohlen.
Bei hypertrophen, großen oder rezidivierten Befunden ist jedoch Zurückhaltung geboten. Jede klinische Progressionsdynamik erfordert eine erneute histopathologische Korrelation.
Photodynamische Therapie (PDT)
Die PDT bleibt bei Feldkanzerisierung hochrelevant. Nach Applikation eines Photosensibilisators erfolgt unter Belichtung die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies mit selektiver Zerstörung atypischer Zellen.
Die PDT bietet insbesondere in ästhetisch sensiblen Arealen wie Gesicht, Stirn oder Kapillitium erhebliche Vorteile. Hervorzuheben sind die in der Regel exzellenten kosmetischen Ergebnisse mit geringer Narbenneigung sowie die Möglichkeit einer effektiven Behandlung größerer Areale im Sinne einer Feldtherapie. Dies macht die PDT besonders attraktiv bei multiplen aktinischen Keratosen oder diffuser Feldkanzerisierung. Gerade im Gesichtsbereich besteht aufgrund der guten ästhetischen Resultate und des nicht-invasiven Vorgehens häufig eine hohe Patientenakzeptanz.
Limitationen der PDT bestehen vor allem in den während der Belichtungsphase teils erheblichen Schmerzen, die individuell sehr unterschiedlich ausgeprägt sein können und gegebenenfalls ein angepasstes Schmerzmanagement erfordern. Hinzu kommen organisatorische Anforderungen durch Vorbereitungszeit, Photosensibilisator-Applikation und strukturierte Belichtungsabläufe. Je nach Ausdehnung, klinischem Ansprechen und Rezidivneigung können zudem wiederholte Sitzungen notwendig werden.
Insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, etwa nach Organtransplantation, kann die PDT darüber hinaus sinnvoll in ein langfristiges Präventions- und Surveillancekonzept integriert werden, um die Tumorlast chronisch UV-geschädigter Hautareale zu reduzieren und der Entstehung weiterer epithelialer Neoplasien entgegenzuwirken. In diesem Zusammenhang sollte insbesondere die Tageslicht-PDT (DL-PDT) erwähnt werden, da sie die schmerzassoziierten Limitationen der konventionellen PDT deutlich reduziert und zugleich die logistischen Anforderungen an Praxisabläufe vereinfacht. Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass die konventionelle PDT derzeit keine reguläre Kassenleistung darstellt, was ihre praktische Implementierung zusätzlich einschränken kann.
Morbus Bowen (Plattenepithelkarzinom in situ)3
Der Morbus Bowen entspricht einem vollschichtigen intraepidermalen Keratinozytenkarzinom und wird als Plattenepithelkarzinom in situ eingeordnet. Unbehandelt besteht das Risiko einer Progression in ein invasives kutanes Plattenepithelkarzinom, weshalb eine konsequente Therapie indiziert ist. Grundsätzlich stehen mehrere etablierte Behandlungsverfahren zur Verfügung, darunter die chirurgische Exzision, Kürettage mit oder ohne Elektrodesikkation, photodynamische Therapie, Kryotherapie sowie topische Therapien, beispielsweise mit immunmodulatorischen oder zytotoxischen Wirkstoffen.
Die Auswahl des geeigneten Verfahrens sollte individualisiert erfolgen. Wesentliche Entscheidungskriterien sind zunächst die Lokalisation der Läsion sowie deren Größe und Ausdehnung. In funktionell oder ästhetisch sensiblen Regionen, etwa im Gesicht oder an den Unterschenkeln, können gewebeschonende Verfahren besondere Vorteile bieten. Ebenfalls relevant ist die klinische Abgrenzbarkeit des Befundes: scharf begrenzte Läsionen sind häufig einfacher lokaltherapeutisch oder operativ zu behandeln als unscharf begrenzte oder multifokale Areale.
Darüber hinaus müssen patientenbezogene Faktoren berücksichtigt werden. Hierzu zählen insbesondere der Immunstatus, da immunsupprimierte Patienten ein erhöhtes Progressions- und Rezidivrisiko aufweisen können, ebenso wie Alter, allgemeiner Gesundheitszustand und relevante Komorbiditäten. Bei älteren oder multimorbiden Patienten können weniger invasive, ambulant durchführbare Therapiekonzepte sinnvoll sein. Insgesamt erfordert die Behandlung des Morbus Bowen daher eine differenzierte dermatologisch-onkologische Einzelfallentscheidung.
Superfizielles Basalzellkarzinom5
Topische Therapieverfahren kommen beim superfiziellen Basalzellkarzinom (BCC) bei ausgewählten klinischen Situationen infrage. Geeignete Konstellationen sind vor allem Tumoren an Rumpf und Extremitäten, da diese Lokalisationen in der Regel ein geringeres funktionelles und onkologisches Risikoprofil aufweisen als zentrale Gesichtsareale. Ebenso eignen sich kleine bis mittelgroße, klar begrenzte Läsionen mit histologisch gesicherter superfizieller Morphologie. Weitere sinnvolle Einsatzbereiche bestehen bei Patienten, die einen operativen Eingriff ablehnen oder bei denen aufgrund individueller Umstände ein nicht invasives Vorgehen bevorzugt wird. Auch bei multiplen superfiziellen Läsionen kann eine topische Therapie eine praktikable und gewebeschonende Alternative darstellen.
Für Imiquimod liegen Langzeitdaten aus kontrollierten Studien mit guten klinischen (teils histologisch bestätigten) Clearance-Raten vor. Der Wirkstoff stellt daher bei geeigneter Indikationsstellung eine etablierte Option dar. Ebenso existieren vergleichsweise robuste Daten für die photodynamische Therapie mit ALA-(5-Aminolävulinsäure)-Pflaster sowie für 5-Fluorouracil (5-FU), die ebenfalls wirksame nicht invasive Behandlungsoptionen beim superfiziellen Basalzellkarzinom darstellen6. Entscheidend ist jedoch bei allen topischen Verfahren eine konsequente Nachsorge, da klinische Resttumoren oder frühe Rezidive diskret imponieren und bei rein visueller Kontrolle leicht übersehen werden können. Regelmäßige dermatologische Verlaufskontrollen bleiben daher obligat.
Klare Grenzen bestehen für topische Verfahren bei biologisch aggressiveren oder diagnostisch unsicheren Tumorkonstellationen sowie bei nodulären Basalzellkarzinomen. Hierzu zählen insbesondere infiltrative oder sklerodermiforme Basalzellkarzinom-Subtypen, periorifizielle Hochrisikoareale wie Nase, Augenlider, Lippen oder Ohren, Rezidivtumoren sowie Befunde mit klinisch nicht sicher beurteilbarer Tiefenausdehnung. In diesen Situationen ist aufgrund des erhöhten Risikos subklinischer Tumorausläufer und unvollständiger Tumorkontrolle die histologisch kontrollierte Chirurgie eindeutig vorzuziehen.
Entscheidungsalgorithmus zusammengefasst: Topische Therapie nur bei histologisch gesichertem superfiziellem Subtyp, klar begrenzt und Niedrigrisiko-Lokalisation (v. a. Rumpf/ Extremitäten). Kontraindiziert bei Hochrisikoarealen (periorifiziell), aggressiven Subtypen, Rezidiv, unklarer Tiefenausdehnung → hier histologisch kontrollierte Chirurgie. Das superfizielle BCC unterscheidet sich biologisch und therapeutisch von nodulären oder infiltrativen Subtypen. Bei histologisch gesicherter superfizieller Morphologie können topische Verfahren erwogen werden.
Kutane T-Zell-Lymphome7
Bei Mycosis fungoides im Stadium IA – IB besitzen lokal wirksame Therapien eine zentrale Bedeutung. Neben topischen Steroiden, UV-Therapie und Retinoiden ist Chlormethin-Gel klinisch etabliert. Das Präparat ermöglicht bei geeigneter Indikationsstellung eine effektive lokale Kontrolle kutaner Plaques und kann insbesondere bei persistierenden oder umschriebenen Läsionen zu einer deutlichen klinischen Stabilisierung beitragen. Darüber hinaus bietet es die Möglichkeit einer steroid-sparenden Langzeitstrategie, was vor allem bei chronisch-rezidivierenden Verläufen und dem Wunsch nach Reduktion kumulativer Kortikosteroidexposition therapeutisch relevant ist. Ein weiterer Vorteil besteht in der guten Kombinierbarkeit mit anderen lokal wirksamen Verfahren, insbesondere mit phototherapeutischen Konzepten, wodurch individualisierte multimodale Behandlungsstrategien realisierbar werden.
Zu berücksichtigen sind jedoch mögliche lokale Nebenwirkungen. Hierzu zählen insbesondere irritative Hautreaktionen mit Erythem, Brennen oder Schuppung sowie das Auftreten allergischer Kontaktdermatitiden. Zudem erfordert die Therapie eine engmaschige dermatologische Verlaufskontrolle, um Wirksamkeit, Verträglichkeit und gegebenenfalls notwendige Therapieanpassungen frühzeitig beurteilen zu können.
Entscheidungsalgorithmus zusammengefasst: Lokale/topische Therapie bei frühen Stadien (IA – IB) und umschriebenen/persistierenden Plaques als Baustein einer lokal wirksamen Therapie. Systemische Eskalation bei Progress, hoher Tumorlast, Blut-/Organbeteiligung oder unzureichender lokaler Kontrolle.
Kaposi-Sarkom8 und weitere seltene Entitäten
Bei limitiertem kutanem Kaposi-Sarkom wurde die Anwendung von topischem Imiquimod oder Retinoiden beschrieben (Evidenz v. a. Fallberichte/Fallserien). Dies kann bei oligoläsionalen Verläufen oder palliativer Zielsetzung erwogen werden. Auch bei disseminierter superfizieller aktinischer Porokeratose9 zeigen pathomechanistisch orientierte Rezepturen wie Cholesterol/Lovastatin interessante Ansätze, jedoch zurzeit noch außerhalb etablierter Standardindikationen.
Fazit für die Praxis und Ausblick
Topische Therapien sind in der Dermatoonkologie heute weit mehr als nur eine Alternative zur Chirurgie. Bei gezielter Indikationsstellung stellen sie evidenzbasierte, differenzierte und häufig hochwirksame Behandlungsoptionen dar. Entscheidend für den Therapieerfolg bleibt die sorgfältige Berücksichtigung von Tumorbiologie, Lokalisation, Histologie, Immunstatus, zu erwartender Therapietreue sowie den kosmetischen Erwartungen der Patienten.
Zunehmend etabliert sich die Erkenntnis, dass aktinische Keratosen nicht nur lokal begrenzte keratinozytäre Dysplasien sind, sondern immunologisch geprägte Läsionen innerhalb eines chronisch UV-geschädigten Hautmilieus. Dieses erweiterte Verständnis dürfte die zukünftige Therapieentwicklung wesentlich prägen. Bereits etablierte Verfahren wie Imiquimod, Diclofenac, 5-FU oder die photodynamische Therapie wirken nicht allein über direkte zytotoxische Effekte, sondern auch über relevante immunmodulatorische Mechanismen. Daraus ergeben sich neue Perspektiven für kombinierte und sequenzielle Behandlungskonzepte.
Gleichzeitig liegt ein wesentlicher Vorteil der derzeit etablierten Therapieverfahren weiterhin in ihrer nachgewiesenen Effektivität sowie in den im Vergleich zu neueren, innovativen Ansätzen deutlich geringeren Kosten. Insbesondere vor dem Hintergrund steigender Gesundheitsausgaben dürften diese Aspekte auch künftig eine zentrale Rolle bei der therapeutischen Entscheidungsfindung spielen.
Ein besonderes Augenmerk sollte der Versorgung immunsupprimierter Hochrisikopatienten gelten, insbesondere nach Organtransplantation, aber auch nach allogener Stammzelltransplantation. In dieser Gruppe ist die Wirksamkeit klassischer immunbasierter Lokaltherapien oft eingeschränkt und außerhalb der Zulassung, während Tumorinzidenz und Progressionsrisiko teils deutlich erhöht sind. Hier besteht ein erheblicher Bedarf an individualisierten Präventions- und Langzeitstrategien mit guter Wirksamkeit und Verträglichkeit. Neue immuntherapeutische Ansätze wie Resiquimod, Ingenoldisoxat, N-Phosphonacetyl-L-Aspartat (PALA) oder PD-1-basierte Strategien zeigen in frühen Studien vielversprechende Ergebnisse. Ob sie Eingang in die Routineversorgung finden, wird von randomisierten Studien, Langzeitdaten, Sicherheitsprofilen und praktikablen Anwendungsschemata abhängen10.
Insgesamt ist zu erwarten, dass sich die Behandlung aktinischer Keratosen und anderen non-melanoma skin cancer types in den kommenden Jahren von rein destruktiven Einzelmaßnahmen zunehmend zu immunologisch orientierten, personalisierten Feldtherapiekonzepten entwickeln wird. Ziel ist dabei nicht nur die Entfernung sichtbarer Läsionen, sondern die langfristige Modulation des kanzerisierten Hautfeldes und somit die nachhaltige Prävention potenziell invasiver kutaner Karzinome. Mit neuen Substanzen, multimodalen Konzepten und der wachsenden Bedeutung supportiver dermatoonkologischer Versorgung wird dieses Therapiefeld weiter deutlich an Relevanz gewinnen.
