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Vitiligo

Eine Erkrankung rückt in den Brennpunkt neuer Therapieansätze

Vitiligo ist eine chronische autoimmunologische Hauterkrankung, bei der es durch die Wirkung zytotoxischer T-Zellen zu einer Zerstörung von Melanozyten kommt, wodurch depigmentierte Hautareale entstehen. In Ländern, in denen dunklere Hautfototypen vorherrschen (Indien, Afrika, arabische Halbinsel) kommt dieser Erkrankung aufgrund der starken kosmetischen Stigmatisierung seit jeher eine große Bedeutung zu. In unseren Breiten hingegen wurde Vitiligo bis vor Kurzem nur wenig Beachtung geschenkt, obgleich es eine häufige und für die Patienten* oft sehr belastende Erkrankung ist. Neue Therapien führen zu einer zunehmenden Wahrnehmung der Vitiligo und werden das Management der Erkrankung in den kommenden Jahren vermutlich grundlegend verändern.


11.12.2023
A. Tanew
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Zitierweise: HAUT 2023;34(6):258-262.

Abstract

Vitiligo is a chronic autoimmunologic skin disease in which melanocytes are destroyed by autoreactive cytotoxic T-cells which results in depigmented skin areas. In countries where darker skin photo types predominate (India, Africa, Arabian Peninsula), this disease has always been relevant due to the severe cosmetic stigmatization. In Europe, however, vitiligo received little attention until recently, although the disease is common, and often very burdensome for the patients. New therapies lead on to an increasing awareness of vitiligo, and will presumably change the management of the disease fundamentally in the years to come.

Schlüsselwörter: Vitiligo, Janus Kinase Inhibitoren



Vitiligo: fälschlich als „kosmetisch“ bagatellisiert

Paradoxerweise ist Vitiligo trotz ihrer Häufigkeit und der großen Fortschritte, die in den letzten Jahren hinsichtlich Aufklärung der zugrunde liegenden Pathomechanismen gemacht wurden, bis vor Kurzem kaum auf größeres allgemeines Interesse gestoßen. Vitiligo wurde nicht nur wenig beachtet, sondern häufig auch bagatellisiert und nicht oder nur unzureichend behandelt. Regelmäßig berichten Patienten, bei Arztbesuchen die Auskunft bekommen zu haben, dass Vitiligo „nicht behandelbar“ sei und man sich damit abfinden müsse („es ist ja ohnehin nur ein kosmetisches Problem“). Dies hat dazu geführt, dass Betroffene in der Vergangenheit oft entweder resignierten oder sich erfolglos den zahllosen alternativen Therapieformen zugewandt haben, für die es ausnahmslos keine ausreichend fundierten Wirksamkeitsdaten gibt.

* Zur besseren Lesbarkeit kann in Texten das generische Maskulinum verwendet werden. Nichtsdestoweniger beziehen sich die Angaben auf Angehörige aller Geschlechter.

Ein wesentlicher Grund für die Verharmlosung der Vitiligo ist der Umstand, dass die Hautläsionen in aller Regel keine Symptome verursachen. Dabei wird jedoch übersehen, dass depigmentierte Hautareale das Aussehen eines Menschen stark prägen und zu einer kosmetischen Stigmatisierung führen, die je nach Persönlichkeit und Ausprägung der Erkrankung das Selbstwertgefühl und die sozialen Kontakte der Betroffenen erheblich beeinflussen und einen enormen Leidensdruck hervorrufen kann. Vitiligo ist also keine „harmlose kosmetische Beeinträchtigung“, sondern eine höchst komplexe autoimmunologische Pigmenterkrankung, die einer ganzheitlichen und empathischen Behandlung bedarf.

Häufigkeit in Deutschland und Auswirkungen auf die Betroffenen

Die Prävalenz von Vitiligo hängt von genetischen Faktoren ab und zeigt somit erhebliche geografische Unterschiede. In einer 2021 veröffentlichten Studie, basierend auf der dermatologischen Untersuchung von fast 122.000 Mitarbeitern deutscher Firmen im Alter zwischen 16 und 70 Jahren, wurde eine Vitiligo-Prävalenz von 0,77 % erhoben1. Umgelegt auf die gesamte Bevölkerung bedeutet dies, dass circa 650.000 Menschen in Deutschland von Vitiligo betroffen sind. Berücksichtigt man, wie stark heutzutage körperliche Äußerlichkeiten die Wahrnehmung von Menschen und zwischenmenschliche Kontakte prägen, ist es nicht weiter verwunderlich, dass Pigmentstörungen der Haut tiefgreifende Folgen auf das psychische Wohlbefinden haben können. So zeigen zahllose Studiendaten, dass in Abhängigkeit vom Hautfototyp, Ausdehnung der Vitiligo und des Befalles von sichtbaren Körperarealen (insbesondere Gesicht und Hände) Angstgefühle und Depressionen bei Vitiligo-Patienten ungleich häufiger vorkommen als bei gesunden Kontrollpersonen2,3. Ebenso kann Vitiligo den Alltag betroffener Menschen in Bezug auf Kleiderwahl, soziale und sportliche Aktivitäten, kosmetische Maßnahmen (Camouflage) oder Sonnenschutzverhalten stark beeinflussen.

Diagnostik

Vitiligo ist meist einfach und rein klinisch zu diagnostizieren, eventuell unter Zuhilfenahme eines Wood-Lichtes (langwelliges ultraviolettes Licht). Dennoch sollte die Diagnose durch einen versierten Facharzt erfolgen, da Verwechslungen mit anderen Pigment­störungen der Haut, wie angeborene nävoide Hypopigmentierungen, postinflammatorische Hypopigmentierung, Lichen sclerosus, progressive makulöse Hypomelanose, chemisches Leukoderm, Melasma u.v.a., vorkommen und zu Fehlbehandlungen führen können4. Außerdem ist es wichtig, bei jedem Patienten eine Krankengeschichte zu erheben (Familien­anamnese, Komorbiditäten, Trigger der Erkrankung) sowie Typ der Vitiligo (segmental oder nichtsegmental), Verteilung, Ausdehnung, Krankheitsaktivität und Einfluss auf die Lebensqualität festzuhalten. Erst mit all diesen Informationen ist eine individuell abgestimmte und optimierte Therapie möglich.

topischFototherapienSystemtherapienchirurgisch
KortikosteroideSchmalband-UV-BKortikosteroideEpidermis
aus Saugblasen
CalcineurininhibitorenExcimer-Laser / LichtMethotrexatSpalthaut

Vitamin-D-Derivate

Antioxidanzien

5-Fluorouracil

Methotrexat

Bimatoprost

Platelet-rich Plasma

Fotochemotherapie (PUVA)

Polypodium leucotomos

Glisodine®

Vitamin D

Afamelanotid

Biologika

Hautstanzen
Low-Energy-LaserZellsuspensionen
RuxolitinibHeliotherapie (Totes Meer)(Januskinase-Inhibitoren in Phase-2/3-Studien) 
Tab. 1: Therapieoptionen bei Vitiligo.

Neuere Erkenntnisse zur Pathophysiologie

In den letzten zwei Jahrzehnten sind grundlegende Erkenntnisse zur Pathophysiologie der Vitiligo gewonnen worden, die den Boden dafür bereitet haben, dass wir nun an der Schwelle eines neuen Therapiezeitalters der Vitiligo stehen5,6. Seit Langem wusste man, dass genetischen und biochemischen Faktoren (verminderte Resistenz gegenüber oxidativem Stress) und damit einhergehende funktionelle Störungen (gestörte Melanozyten-Adhärenz, Fehlfunktion und Akkumulation geschädigter Mitochondrien) eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Vitiligo spielen. Analog zu den Entwicklungen bei Psoriasis oder atopischer Dermatitis wurden mittlerweile auch die immunologischen Abläufe, die zur Entstehung und Chronifizierung der Vitiligo führen, weitgehend aufgeschlüsselt. Dabei sind sowohl das angeborene als auch adaptive Immunsystem beteiligt. Nach Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch chemische, physikalische oder neuroendokrine Trigger kommt es zur Bildung von autoreaktiven zytotoxischen CD8+ T-Lymphozyten, die gegen melanozytäre Antigene gerichtet sind. Diese führen zur Zerstörung der Melanozyten.

Eine wesentliche Verstärkerrolle in diesem Prozess kommt den Keratinozyten zu. Sie sezernieren unter der Stimulation von Interferon-γ zahlreiche proinflammatorische Mediatoren, u. a. die Chemokine CXCL9 und CXCL10, welche die Einwanderung weiterer CD8+ T-Zellen in die Haut fördern und deren zytotoxische Effekte verstärken.

Des Weiteren wurde gezeigt, dass in nicht­aktiven Vitiligo-Läsionen gewebsständige autoreaktive T-Gedächtniszellen (tissue-resident memory T-cells, Trm) verbleiben, die sehr empfindlich auf exogene Trigger reagieren und zum Aufflackern der Krankheitsaktivität führen können. Wesentlich für die Persistenz der residenten Trm in der Haut ist die Sekretion von IL-15 durch basale Keratinozyten.

Therapie

Es ist schwer verständlich, warum sich der Mythos, dass Vitiligo unbehandelbar sei, bis in die Gegenwart so hartnäckig gehalten hat. Es gibt zahlreiche durch Studien belegte Wirksubstanzen und Methoden zur Behandlung der Vitiligo7 (Tab. 1). Die Säulen der traditionellen Vitiligo-Therapie sind topische Kortikosteroide und Calcineurin­inhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus) sowie die Schmalband UV-B-Fototherapie. Um die Krankheitsaktivität zu stoppen, können intermittierend orale Kortikosteroide („orale Minipuls-Therapie“), Methotrexat und die Ganzkörper-Fototherapie eingesetzt werden.

Generell gilt, dass mit Calcineurininhibitoren bei stabiler Vitiligo im Gesicht- und Halsbereich oft sehr gute therapeutische Ergebnisse bis hin zur kompletten Repigmentierung erzielbar sind8 (Abb. 1). Beachte: Die Behandlung muss regelmäßig zweimal täglich durchgeführt werden. Jedoch kann es drei bis sechs Monate dauern, bis sich ein Therapieerfolg abzeichnet. Es bewährt sich daher in der Praxis, mit den Patienten eine Therapiekontrolle nach drei Monaten zu vereinbaren. Dadurch sind die Patienten zusätzlich motiviert, die langwieriege Therapie konsequent durchzuführen.

Bei nicht zu ausgedehntem Befall außerhalb des Kopf- und Halsbereiches kommen topische Kortikosteroide zum Tragen. Dabei ist den modernen, kaum atrophogenen Klasse-III-Kortikosteroiden wie Mometasonfuroat oder Methylprednisolonaceponat der Vorzug zu geben (Abb. 2). Sie werden üblicherweise einmal täglich angewendet. Ob eine Kombination mit einem äußerlichen Vitamin-D-Derivat oder einem Calcineurininhibitor einen zusätzlichen Nutzen erbringt, ist nicht ausreichend untersucht.

Bei ausgedehntem Befall oder aktiver Vitiligo kann eine Fototherapie mit Schmalband-UV-B eingeleitet werden, die in der Regel zweimal pro Woche und oft in Kombination mit anderen Therapien durchgeführt wird9 (Abb. 3). Die Sicherheit der Fototherapie bei Vitiligo ist durch zahlreiche Studien und Metaanalysen belegt. Der größte Nachteil liegt im organisatorischen und zeitlichen Aufwand, regelmäßig zur Bestrahlung eine Ordination oder Ambulanz aufsuchen zu müssen.

Das Ansprechen auf die unterschiedlichen Therapien hängt von vielen Faktoren ab und ist daher breiten Schwankungen unterworfen. Allgemein gilt, dass Läsionen im Gesichts- und Halsbereich die besten und Läsionen an den Akren (Hände, Füße) oder im Genitalbereich die geringsten Repigmentierungsraten aufweisen. Weiters zeigen Studiendaten, dass die therapeutischen Ergebnisse bei Kindern besser sind als bei Erwachsenen, was mit der kürzeren Erkrankungsdauer zusammenhängen dürfte.

Neue Option: Januskinase-Inhibitoren

Mit der im April 2023 von der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) erteilten Zulassung von Ruxolitinib-Creme zur „Behandlung der nichtsegmentalen Vitiligo mit Beteiligung des Gesichtes bei Patienten ab 12 Jahren“ wurde eine neue Ära der Vitiligo-Therapie eingeleitet. Ruxolitinib ist ein Januskinase (JAK) -1/2-Inhibitor, der die Interferon-γ-vermittelte Signaltransduktion hemmt – und somit die Wirkung eines zentralen Zytokins in der Pathophysiologie der Vitiligo.

Die erste Publikation zum Einsatz eines JAK-Inhibitors bei Vitiligo ist ein Fallbericht aus dem Jahr 2015. Er beschreibt eine circa 50 %ige Repigmentierung bei einer Patientin mit generalisierter aktiver Vitiligo nach 5-monatiger Therapie mit dem oralen JAK-1/3-Inhibitor Tofacitinib (5 mg/d). Zwei Jahre später wurde in einer kleinen Pilotstudie die Wirksamkeit einer zweimal täglichen Anwendung einer 1,5%igen Ruxolitinib-Creme nachgewiesen, die mittlerweile in großen Phase-3-Studien an 674 Patienten (TRuE-V1/TruE-V2) bestätigt wurde. Dies führte dazu, dass nun erstmals eine Arzneimittelspezialität spezifisch für die Indikation Vitiligo zur Verfügung steht. Die TruE-V1/2-Studien haben gezeigt, dass nach 52 Wochen bei zweimal täglicher Anwendung mehr als 50 % der Patienten eine mehr als 75 %ige Repigmentierung im Gesicht (F-VASI75) und 50 % eine mehr als 50 %ige Repigmentierung am gesamten Körper (T-VASI50) aufweisen10. Die topische Therapie mit Ruxolitinib ist nach den bisherigen Erfahrungen sehr sicher und führt zu keinen systemischen Nebenwirkungen. Als lokale Nebenwirkungen wurden gehäuft Pruritus oder Akne in den Applikationsarealen beobachtet.

Bisherige Daten legen nahe, dass die Wirksamkeit der JAK-Inhibitoren bei der Behandlung der Vitiligo durch eine gleichzeitige Therapie mit künstlichem oder natürlichem Sonnenlicht wesentlich gesteigert werden kann, was derzeit in kontrollierten Studien untersucht wird.

Fazit

Eine ganze Reihe weiterer topischer und systemischer JAK-Inhibitoren befinden sich derzeit in Phase-2- und -3-Studien in klinischer Erprobung. Sie werden das Management der Vitiligo in den nächsten Jahren aller Voraussicht nach grundlegend verändern.

1. Mohr N, Petersen J, Kirsten N et al. Epidemiology of Vitiligo – A Dual Population-Based Approach. Clinical Epidemiology 2021;13:373-382.
2. Wang G, Qiu D, Yang H et al. The prevalence and odds of depression in patients with vitiligo: a meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32(8):1343-1351.
3. Bibeau K, Ezzedine K, Harris JE et al. Mental Health and Psychosocial Quality-of-Life Burden Among Patiwnts With Vitiligo: Findings from the Global VALIANT Study. JAMA Dermatol 2023;Aug 30e:e232787.
4. van Geel N, Speeckaert R, Taieb A et al. Worldwide expert recommendations for the diagnosis and management of vitiligo: Position statement from the International Vitiligo Taskforce Force Part 1: towards a new management algorithm. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; Sep 15. doi: 10.1111/jdv.19450
5. Frisoli ML, Essien K, Harris JE: Vitiligo: Mechanisms of Pathogenesis and Treatment. Annu Rev Immunol 2020;38:621-648.
6. Bergqvist C, Ezzedine K. Vitiligo: A focus on pathogenesis and its therapeutic implications. J Dermatol 2021;48(3):252-270.
7. Böhm M, Schunter JA, Fritz K et al. S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Vitiligo. J Dtsch Dermatol Ges 2022;20(3):365-379.
8. Lee JH, Kwon HS, Jung HM et al. Treatment Outcomes of Topical Calcineurin Inhibitor Therapy for Patients Vitiligo: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol 2019;155(8):929-938.
9. Bae JM, Jung HM, Hong BY et al. Phototherapy for Vitiligo: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol 2017;153(7):666-674.
10. Rosmarin D, Passeron T, Pandya AG et al. Two Phase 3, Randomized, Controlled Trials of Ruxolitinib Cream for Vitiligo. N Engl J Med 2022;387(16):1445-1455.

Autor

Univ. Prof. Dr. Adrian Tanew
Privatpraxis
Lerchenfelderstr. 125/7
A-1070 Wien, Österreich
E-Mail: tanew.ordination(ett)gmail.com