Flussvermittelte Dilatation als Marker der Gefäßfunktion - Nicht alles, was die Dilatation kurzfristig hemmt, ist auch schädlich

Schlüsselwörter: flussvermittelte Dilatation, Beurteilung der Gefäßfunktion, Gefäßschädigung

ZITIERWEISE: VASOMED 2023; 35(5): 196-200

Flussvermittelte Dilatation 

Die FMD-Messung wurde 1992 von Celermajer et al. entwickelt (1). Die Veröffentlichung der ersten Richtlinie zur standardisierten Messung für die Ultraschallbewertung der FMD der Arteria brachialis erfolgte im Jahr 2002 von Corretti et al. (2).

Die FMD gilt als Marker für die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) aus dem Endothel des Menschen und damit der Endothelfunktion. Die FMD wird gemessen nach einer kurzen Unterbrechung des Blutflusses der A. brachialis. Wenn der Blutfluss in den Unterarm wieder freigegeben wird, kommt es zu einem akuten Anstieg des Blutflusses in das metabolisch weitgestellte Gefäßsystem der Hand. Diese Hyperämie erhöht die laminaren Scherkräfte parallel zur Längsachse der Gefäße in den vorgeschalteten nichtischämischen Gefäßen, die durch Dilatation den erhöhten Bluteinstrom gewähren müssen. Lokal melden luminale Mechanorezeptoren diese Scherkräfte an die Endothelzelle weiter. Dieses Signal erhöht die endotheliale NO-Synthase-Aktivität der Endothelzelle, wodurch die Umwandlung von L-Arginin in NO katalysiert wird (3). NO diffundiert dann in die Tunica media, aktiviert dort die lösliche Guanylatzyklase, die Guanosintriphosphat (GTP) in Guanosinmonophosphat (GMP) umwandelt, und leitet damit die Entspannung der glatten Muskulatur und die anschließende Vasodilatation der A. brachialis proximal der reperfundierten Region ein.  

Die FMD wird gemessen als Zunahme des arteriellen Durchmessers der A. brachialis proximal der am Unterarm befindlichen Staubinde als Folge der reaktiven Hyperämie. Angegeben wird sie meist als Prozentsatz des Ausgangsdurchmessers, ausgedrückt in % FMD (4, 5). 

Faktoren, die die FMD-Messung beeinflussen

Um valide und reproduzierbare Ergebnisse bei der FMD-Messung zu erhalten, bedarf diese Messung einer angemessenen Vorbereitung der Probanden (6, 7).  Daher ist eine sorgfältige Einhaltung der Vorgaben in Bezug auf die Begrenzung der Vitamin-einnahme, die Medikamenteneinnahme, den Tabak- und Koffeinkonsum, die Phase des Menstruationszyklus, vorangegangene sportliche Betätigung und das Fasten und Ruhen vor der FMD-Messung unerlässlich. 

• Vitamine: Das Gleichgewicht zwischen pro- und antioxidativen Stoffen hat einen Einfluss auf die Endothelfunktion (8). Eine intra-arterielle Verabreichung von Ascorbinsäure verstärkt nachweislich die FMD (9). 
• Medikamente: Medikamente, die auf das kardiovaskuläre System wirken (d. h. Betablocker, Nitrate und Kalziumkanalblocker) verfälschen die Ergebnisse der FMD-Messung. 
• Tabakkonsum: Rauchen ist ein klassischer Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, der nachweislich die Endo­thelfunktion abschwächt (10). Dies gilt auch für das Passivrauchen.
• Koffein: Kaffee ist die häufigste Quelle für Koffein. Koffein hemmt nicht nur die lösliche Guanylatzyklase, ein Schritt in dem NO-vermittelten Prozesses, der zu einer Gefäßerweiterung führt (11). Koffeinhaltiger Kaffee schwächt nachweislich die FMD ab (12). 
• Menstruationsphase: Die erhöhte endogene Produktion von Östrogen während des Menstruationszyklus erhöht die Aktivität der endothelialen NO-Synthase und die antioxidative Kapazität (13) und beeinflusst damit potenziell die gefäßerweiternde Reaktion. 
• Körperliche Aktivität: Eine einzige sportliche Betätigung verbessert nachweislich die FMD bei scheinbar gesunden Erwachsenen (14), übergewichtigen Männern (15) und postmenopausalen Frauen (16). 
• Nüchterner Zustand: Es gibt zahlreiche Belege für die Auswirkungen des postprandialen Zustandes auf die FMD-Reaktion. In der Tat kann der Verzehr einer einzigen fett- und kohlenhydratreichen Mahlzeit bei scheinbar gesunden Probanden die FMD abschwächen (17), ebenso bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (18). Im Gegensatz dazu wurde dokumentiert, dass die Aufnahme einer fettarmen Mahlzeit (z. B. Maisflocken mit Magermilch) keinen Einfluss auf die FMD-Messung hat (17). 
• Angemessene Akklimatisierung: Da das Ziel der FMD-Messung darin besteht, die Spitzenwerte der vasodilatatorischen Reaktion mit dem Basisdurchmesser zu vergleichen, ist es wichtig, dass ein echter Ausgangswert genau ermittelt wird. Deshalb wird empfohlen, dass die Probanden vor einem FMD-Test für 20 min in einem ruhigen, klimatisierten Raum (22 °C bis 24 °C) in der Position bleiben sollen, in der die Studie durchgeführt wird (d. h. in Rückenlage, halbsitzend oder sitzend), um orthostatische Veränderungen zu vermeiden. Darüber hinaus wird ein separater Besuch zur Gewöhnung an die Verfahren empfohlen, um die stressinduzierte Sympathikusaktivität am Tag der eigentlichen Messung zu begrenzen.
• Wiederholte Messungen: In Bezug auf die Wiederholung eines FMD-Tests oder die Art des Studiendesigns (d. h. wiederholte Messungen) wurde gezeigt, dass mehrere FMD-Tests nur valide durchgeführt werden können, wenn zwischen den einzelnen Messungen mindestens 30 min liegen. Ein wichtiges Phänomen, das berücksichtigt werden muss, ist, dass FMD-Messungen auch tageszeitliche Schwankungen aufweisen (19). Daher sollten inter- und intraindividuelle Vergleiche zu gleichen Tageszeiten durchgeführt werden. 

Tab. 1: Studien zum akuten Einfluss von Koffein auf die FMD.

Fallbeispiele Koffein und Nikotin

Koffein und Nikotin haben ähnliche Effekte auf die FMD.

Koffein ist ein Purin-Alkaloid und ein anregend wirkender Bestandteil von Genussmitteln wie Kaffee, Tee, Cola, Mate, Guaraná. Die wesentlichen Wirkungen des Koffeins sind: Anregung des Zentralnervensystems, Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzens, Steigerung der Herzfrequenz. Die Wirkung des Koffeins beim Menschen begründet sich auf zellulärer Ebene wie folgt: Im Wachzustand tauschen Nervenzellen Botenstoffe aus und verbrauchen Energie. Dabei entsteht Adenosin als Nebenprodukt. Eine der Aufgaben des Adenosins besteht darin, das Gehirn vor „Überanstrengung“ zu schützen. Das Koffein ist dem Adenosin in seiner chemischen Struktur ähnlich und besetzt dieselben Rezeptoren, aktiviert sie jedoch nicht. Adenosin kann nicht mehr andocken und die Nervenbahnen bekommen kein Signal – deshalb arbeiten sie trotz zunehmender Adenosinkonzentration weiter. Die Adenosinrezeptoren werden kompetitiv durch Koffein gehemmt.

Nikotin ist ein Alkaloid, das vorwiegend in der Tabakpflanze und in geringerer Konzentration auch in anderen Nachtschattengewächsen vorkommt. Nikotin wirkt stimulierend auf nikotinerge Acetylcholinrezeptoren. Dieser Rezeptortyp befindet sich in parasympathischen Ganglien, sympathischen Ganglien, im Nebennierenmark, Zentralnervensystem und an den motorischen Endplatten. In kleinen Konzentrationen hat Nikotin einen stimulierenden Effekt. Nachdem es in den Blutkreislauf gelangt, fördert es die Ausschüttung des Hormons Adrenalin sowie der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin. Nikotin beschleunigt den Herzschlag und erhöht den Blutdruck. 

Akute Effekte 

Kaffee reduziert bei gesunden Erwachsenen akut die FMD für mindestens eine Stunde nach dem Genuss. Diese Wirkung wird dem Koffein zugeschrieben, da entkoffeinierter Kaffee nicht mit einer Veränderung der Endo­thelfunktion in Verbindung gebracht wurde (Tab. 1). Rauchen reduziert bei gesunden Erwachsenen ebenfalls akut die FMD, und zwar für mindestens 30 min nach dem Genuss. Diese Wirkung wird dem Nikotin zugeschrieben, da die Abnahme der FMD sowohl bei Konsum von Verbrennungszigaretten als auch von verbrennungsfreien nikotinhaltigen E-Zigaretten ausgelöst wird (Tab. 2).

Die Nikotinersatztherapie, angewandt als kutanes Pflaster, reduziert ebenfalls die FMD, dennoch sind solche Nikotinersatzprodukte pharmakologisch als unbedenklich zugelassen (24). In einer Studie wurden 26 starke Raucher aufgefordert, 48 Stunden lang mit dem Rauchen aufzuhören. Die Probanden erhielten jeweils ein kutanes Pflaster mit Nikotin und zur Kontrolle ohne Nikotin (Placebo) aufgeklebt. Die FMD wurde unmittelbar nach dem Rauchstopp und vor der Anwendung eines 21-mg-Nikotinpflasters oder eines Placebo-Pflasters und 24 Stunden nach dem Aufbringen des Pflasters gemessen (Tab. 3). Vor dem Rauchstopp war die FMD reduziert und erholte sich vierundzwanzig Stunden nach der Unterbrechung des Rauchens in den normalen Bereich. 24 Stunden nach Applikation eines Nikotinpflasters war die FMD erneut reduziert (25). Trotz dieser Wirkung auf die FMD ist die langfristige Verwendung von Nikotinersatzprodukten nicht mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod verbunden (26).

Tab. 2: Studien zum akuten Einfluss von Nikotin auf die FMD.

Tab. 3: Die FMD-Werte sind als Mittelwert ± SD angegeben. *p<0,05 vs. vor dem Rauchstopp; **p<0,05 vs. nach dem Rauchstopp; ^†p<0,01 vs. danach (25).

Langfristige Effekte

Trotz eines akuten die FMD abschwächenden Effekts gibt es für Kaffee derzeit keine verfügbaren Erkenntnisse darüber, dass Kaffeekonsum das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebserkrankungen erhöht (27). Im Gegenteil, die European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Deutschland-Studie mit 42.659 Teilnehmern beschreibt sogar einen protektiven Effekt. Während einer 8,9-jährigen Nachbeobachtungszeit traten in dieser Studie 1.432 Fälle von Typ-2-Diabetes-mellitus, 394 Myokardinfarkte, 310 Schlaganfälle und 1.801 Krebserkrankungen als erste qualifizierende Ereignisse auf. Der Konsum von koffeinhaltigem (HR: 0,94; 95 % KI: 0,84, 1,05) oder entkoffeiniertem (HR: 1,05; 95 % KI: 0,84, 1,31) Kaffee (≥4 Tassen/Tag im Vergleich zu <1 Tasse/Tag; 1 Tasse wurde als 150 ml definiert) erhöhte das Gesamtrisiko für diese chronischen Krankheiten nicht (28). 

Chronisches Zigarettenrauchen führt zu endothelialer Dysfunktion. So ist die FMD bei Rauchern signifikant niedriger als bei Nichtrauchern (5,0 % ± 2,6 % und 9,5 % ± 5,2  %, p<0,05) (29). Starke und chronische Raucher haben eine schlechtere Endothelfunktion als weniger starke Raucher. Dies ergab eine Querschnittsstudie mit 910 Männern und Frauen im Alter von 30 bis 79 Jahren. Die statistischen Analysen der Daten wurden zwischen 2016 und 2017 durchgeführt. Eine FMD <5,1 % wurde als pathologisch angesehen. Bei allen Teilnehmern betrugen die multivariablen bereinigten Odds Ratios (95 % KI) für diese niedrige FMD 2,23 % (1,00 %–5,14 %) im Vergleich von derzeitigen starken Rauchern (≥30 Zigaretten pro Tag) zu Nie-Rauchern, 1,83 % (1,04 %–3,20 %) für starke Raucher mit einem Konsum von ≥40 Packungsjahren und 2,16 % (1,15 %–4,06 %) für chronische Raucher mit einem Konsum von ≥40 Jahren (30). Der Nikotinkonsum durch E-Zigaretten hingegen verbessert nach dem Umstieg vom Zigarettenrauchen auf solche Produkte schon nach wenigen Wochen die FMD (Tab. 4). E-Zigaretten, wie auch Tabakerhitzer und Nikotinbeutel, werden für Raucher als mögliche Alternativen zur Schadensminderung diskutiert (31), weil sie ohne Tabakverbrennung auskommen und daher stark schadstoffreduziert sind im Vergleich zum Zigarettenrauch.

Tab. 4: Studien zu mittelfristigen und langfristigen Effekten des Rauchens von Verbrennungszigaretten und des Dampfens von E-Zigaretten auf die FMD.

In einer Studie mit gesunden jungen Menschen unterschied sich die FMD bei Rauchern von Tabakzigaretten oder elektronischen Zigaretten (EC), die auf das Rauchen verzichtet hatten, nicht von Nichtrauchern. Das akute Rauchen einer Tabak­zigarette beeinträchtigte jedoch die FMD bei Rauchern, während das Dampfen einer ähnlichen EC-„Dosis“ (anhand der Veränderung des Plasmanikotinspiegels geschätzt) dies nicht tat (35). 

Ein alternatives Modell für die Nikotinexposition ist Snus, ein orales Tabakerzeugnis, das vor allem in den nordischen Ländern verwendet wird. In einer an gesunden norwegischen Männern durchgeführten Studie wurden bei gewohnheitsmäßigen Snus-Konsumenten auch nach einer vierstündigen Abstinenz erhöhte Marker für endotheliale Dysfunktion festgestellt. Ein Rückgang der FMD wurde bei den 238 Teilnehmern, die ausschließlich Snus konsumierten, beobachtet, wobei die stärkste Abnahme bei den inaktivsten Teilnehmern festgestellt wurde. Interessanterweise zeigte sich bei denjenigen, die die empfohlenen Tageswerte für körperliche Betätigung erreichten oder als körperlich sehr fit eingestuft wurden, kein Rückgang der FMD. Dies deutet auf eine Interaktion zwischen verschiedenen kardiovaskulären Wegen sowie der Nikotinreaktion hin (36).

Fazit

Akute FMD-Effekte sagen etwas über den kurzfristigen Effekt eines Stimulus aus. Sie erlauben aber keine Aussagen über langfristige, möglicherweise schädliche, neu­trale oder positive Effekte. Dies gilt auch für andere Surrogat-Parameter der peripheren und zentralen Hämodynamik (37).

Am Beispiel des Kaffeekonsums und des Rauchens lässt sich dies gut darstellen (Tab.  5). Für beide Genussmittel nimmt die FMD nach akutem Konsum ab. Langfristig wird Kaffee eine positive Wirkung zugesprochen und dem Rauchen eine negative (Tab. 5). Diese Aussagen beruhen für Kaffee nicht auf FMD-Messungen, sondern auf Beobachtungsstudien. Für Rauchen gibt es wiederholte Messungen über einen Zeitraum von drei Monaten. Diese zeigen, dass der Umstieg von Verbrennungszigaretten auf einen reinen Nikotinkonsum durch elektrisch nikotinfreisetzende Produkte (electronic nicotine delivering systems = ENDS) wie E-Zigaretten die FMD verbessert, fortgesetztes Rauchen von Verbrennungs-zigaretten aber nicht. Daher spiegeln die kurzfristigen Effekte von Nikotin nicht die langfristigen Auswirkungen des Rauchens von Verbrennungszigaretten auf die menschliche Gesundheit wider. Diese Unterschiede in der Bewertung von kurzfristigen und langfristigen FMD-Effekten werden in der aktuellen Diskussion von ENDS zum Rauchstopp häufig ignoriert. Neben den Schlussfolgerungen, die oft aus Kurzzeiteffekten gezogen werden, sollten erst recht keine regulatorischen Forderungen auf solche Effekte aufgestellt werden. Es benötigt mehr Studien (oder das Warten auf entsprechende laufende Studien) zu möglichen langfristigen Effekten von ENDS.

 

Tab. 5: Übersicht über die kurz- und langfristigen Effekte von Koffein und Nikotin sowie die klinischen Auswirkungen. NET = Naturally Extracted Tobacco, ENDS = Electronic Nicotin Delivering Systems, KHK = koronare Herzkrankheit.