Inflammation, Sepsis und Gerinnungssystem

Die Endothelschädigung führt zum Verlust der Glykokalyx, zur verminderten Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Prostazyklin und damit zu einer Beeinträchtigung der Mikrozirkulation, der Kapillarpermeabilität und des endogenen Inhibitorpotenzials (8). Natürliche gerinnungshemmende Systeme wie Protein C und Antithrombin werden bei Sepsis herunterreguliert und fördern eine unkontrollierte Gerinnungsaktivierung. Darüber hinaus exprimieren aktivierte Endothelzellen Adhäsionsmoleküle, TF und VWF und setzen proinflamma­torische Mediatoren frei. Die Endothelzelldysfunktion führt zu einer Überproduktion von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), was zu einer gestörten Fibrinolyse bis hin zum Fibrinolyse-Shutdown führt (6). Das Gleichgewicht zwischen Fibrinbildung und Fibrinabbau ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Gefäßdurchlässigkeit und der Gewebedurchblutung, sodass die unterdrückte Fibrinolyse zum Fortschreiten der mikrovaskulären Thrombose und Organdysfunktion beiträgt.

Klinische Manifestation von SIC und DIC

Die Sepsis induziert eine systemische Gerinnungsstörung, die sich jedoch je nach Gleichgewicht zwischen prokoagulatorischen, antikoagulatorischen und fibrinolytischen Wegen in unterschiedlichen Phänotypen manifestiert (9). Im Jahr 2001 definierte die International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) als „ein erworbenes Syndrom, das durch eine intravaskuläre Aktivierung der Gerinnung mit Verlust ihrer Lokalisation aufgrund verschiedener Ursachen gekennzeichnet ist. Die DIC kann aus einer Schädigung der Mikrozirkulation resultieren und diese wiederum schädigen, was bei entsprechender Schwere zu Organschäden führt“ (10). Die Entwicklung der Koagulopathie im Verlauf der Sepsis ist jedoch ein dynamischer Prozess und die klinische Ausprägung der DIC ist vielfältig. Im kompensierten Zustand (Non-Overt- [nicht offene] DIC) besteht zunächst ein thrombotisches Risiko mit einem Überschuss an Prokoagulanzien, proinflammatorischen Zytokinen, aktivierten mononukleären Zellen und Endothelzellen sowie einer exzessiven Thrombo­zytenaktivierung. Mittlerweile ist SIC als eigenständige Kategorie innerhalb des Spektrums der sepsisassoziierten Koagulopathien anerkannt (10). Die Früherkennung von SIC ist entscheidend, da sie eine rechtzeitige therapeutische Intervention ermöglicht, bevor irreversible Gerinnungsstörungen auftreten. Abbildung 2 zeigt die typischen Veränderungen der Gerinnungswerte in den verschiedenen Phasen der Sepsis (9). 

Klinisch stellt sich die SIC als nicht offene DIC mit systemischer Thrombinbildung und mikrovaskulärer Thrombosierung dar. Die Laboranalyse zeigt bei SIC typischerweise einen prokoagulatorischen Zustand mit vermehrter Thrombinbildung (z. B. Thrombin-Antithrombin-Komplexe [TAT]) und mäßig verminderten Inhibitoren (z. B. Antithrombin, Protein C etc.). Der Fibrinogenspiegel ist bei der SIC normal oder sogar erhöht. Dagegen entwickelt sich bereits in der Frühphase eine Thrombozytopenie, die mit dem Schwere­grad und der 30-Tage-Mortalität korreliert und somit ein unabhängiger Prädiktor für eine schlechtere Prognose im Verlauf der Sepsis ist (11). Insgesamt kommt es jedoch noch nicht zu einem exzessiven Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, Fibrinogen und Thrombozyten. 

Ein weiteres klinisches Merkmal der SIC ist die gestörte Fibrinolyse, die auf erhöhte Plasmaspiegel von PAI-1 zurückzuführen ist, das von aktivierten Endothelzellen exzessiv freigesetzt wird. Erhöhte PAI-1-Spiegel und eine gestörte Fibrinolyse sind mit dem Schweregrad der Sepsis assoziiert (12). Mit fortschreitender unkontrollierter Gerinnungsaktivierung kommt es zu ausgedehnter mikro- und makrovaskulärer Thrombosierung, progressiver Verbrauchskoagulopathie, massiver Thrombozytopenie, Hyperfibrinolyse und generalisierter Blutungsneigung (Overt- [offene] DIC). Schließlich hat sich die DIC als unabhängiger Prädiktor für Multiorganversagen und erhöhte Mortalität erwiesen (13). 

Tab. 1: SIC-Score und offener DIC-Score der International Society on Thrombosis and Haemostasis (mod. nach (10, 14)).
SOFA: sequentielle Beurteilung des Organversagens. SOFA-Punktzahl: Für jeden Parameter werden Punkte vergeben, die zu einer Gesamtpunktzahl addiert werden (Atemwegs-SOFA, kardiovaskuläres SOFA, Leber-SOFA, Nieren-SOFA).

Scoring-Systeme und Labordiagnostik der SIC/DIC 

Um eine schnelle und praxisnahe Diagnose zu ermöglichen, wurden von der ISTH Diagnosekriterien für die DIC entwickelt, die sich an routinemäßig erhobenen Gerinnungsparametern orientieren: verminderte Thrombozytenzahl, erhöhte Konzentrationen von Fibrinspaltprodukten (z. B. D-Dimere), verlängerte Prothrombinzeit und verminderter Fibrinogenspiegel (Tab. 1) (10). Da es sich bei der offenen DIC jedoch um eine späte und unkompensierte Gerinnungsstörung handelt, kann der DIC-Score die frühen Stadien der systemischen Gerinnungsaktivierung nicht ausreichend erfassen. Um das Management im Frühstadium zu verbessern, wurden daher von der ISTH (SSC Subcommittee DIC) die diagnostischen Kriterien der SIC eingeführt (14). Gemäß dieser Definition der SIC wird die Organfunktionsstörung mit dem  SOFA-Score nach der Sepsis-3-Definition und die Koagulopathie anhand der Veränderungen der Thrombozytenzahl und der Prothrombinzeit/INR beurteilt. Ein Vergleich des ISTH-Scoring-Systems für manifeste DIC mit dem SIC-Scoring-System zeigte, dass der SIC-Score sensitiver als die ISTH-Kriterien für die Erkennung einer sepsisinduzierten Koagulopathie in der Frühphase ist (15, 16). 

Die ISTH empfiehlt außerdem ein zweistufiges Vorgehen bei der Diagnose der septischen Koagulopathie (Abb. 3) (17). Sepsis-Patienten mit Thrombo­zytopenie werden zunächst mit dem SIC-Score gescreent; ist dieser > 4, wird der DIC-Score berechnet. Da SIC und offene DIC ein Kontinuum bilden, ist der Beginn von SIC der optimale Zeitpunkt für eine Antikoagulanzientherapie. Dieser Ansatz könnte helfen, Patienten zu identifizieren, die für eine rechtzeitige Antikoagulationstherapie geeignet sind. Wenn weder SIC noch DIC vorliegen, müssen eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und andere Ursachen der Thrombozytopenie in Betracht gezogen werden (18).

Therapie der sepsisassoziierten Koagulopathie

Die Eckpfeiler der Behandlung sind nach wie vor eine gezielte antimikrobielle Therapie der zugrundeliegenden Infektion in Kombination mit einer frühzeitigen Fokussanierung sowie einer adäquaten Supportivtherapie und Organersatztherapie (6, 9). Idealerweise sollte das Gleichgewicht zwischen Entzündung und Gerinnung wiederhergestellt werden, ohne die Immun­antwort des Körpers auf die Infektion zu beeinträchtigen. Die Substitution von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten bei Blutungsneigung hat lediglich einen unterstützenden Charakter. Die klinische Wirksamkeit natürlicher Inhibitoren wie Gewebefaktor-Signalweg-Inhibitoren, Antithrombin, aktiviertes Protein C und Thrombomodulin sowie der Antikoagulation wurde intensiv untersucht. Obwohl kein internationaler Konsens über die Behandlung der sepsisassoziierten Koagulopathie besteht, gibt es Hinweise darauf, dass Antikoagulanzien wie Heparine und rekombinantes Thrombomodulin (rhTM) von Nutzen sein könnten (19–21). 

Fazit 

Die Koagulopathie spielt eine zentrale Rolle bei der Morbidität und Mortalität der Sepsis. Die Früherkennung von SIC ist entscheidend, um eine gezielte Therapie einzuleiten und das Fortschreiten zur DIC mit irreversiblen Organschäden zu verhindern. In Zukunft könnte maschinelles Lernen einen wertvollen Beitrag leisten, indem es präzise Vorhersage­modelle für DIC in frühen Stadien liefert (22). Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der Thromboinflammation wird ebenfalls neue diagnostische und therapeutische Ansätze eröffnen.