Langzeitantikoagulation nach venöser Thromboembolie

Schlüsselwörter: Venöse Thrombo­embolie, Langzeitantikoagulation, Ampelschema

Die Klärung der Frage, ob nach einer akuten VTE eine Langzeitantikoagulation entbehrlich, sinnvoll oder erforderlich ist, setzt eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung voraus. Diese Abwägung ist in der Regel erst nach Abschluss der VTE-Therapie möglich. Denn erst zu diesem Zeitpunkt liegen Informationen zu allen Kriterien vor, die für eine individuelle Entscheidungsfindung erforderlich sind, einschließlich der persönlichen Präferenz des Patienten. Erste Orientierung für die Einschätzung des VTE-Rezidivrisikos und die Notwendigkeit einer verlängerten Rezidivprophylaxe gibt das Ampelschema der aktuellen AWMF-S2k-Leitlinie zur Diagnose und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie (Abb. 1) (1). Im Folgenden soll auf die verschiedenen Kriterien zur Entscheidungsfindung näher eingegangen werden.

Klärung der Lokalisation

Wann ist welches Ereignis unter welchen Umständen aufgetreten? Diese Frage steht im Praxisalltag an erster Stelle. Die Klärung der Lokalisation einer VTE ist deshalb von zentraler Bedeutung, da sich hieraus wichtige Informationen über die Wahrscheinlichkeit und die Art eines thromboembolischen Rezidivereignisses ableiten lassen. Allgemein gilt, dass die distale TVT (Thrombose unterhalb der V. poplitea) ein geringeres Rezidivrisiko aufweist als die proximale TVT oder eine LE. Sollte nach isolierter TVT ein Rezidivereignis auftreten, ist in zwei Drittel der Fälle erneut mit einer TVT zu rechnen. Dagegen erleiden etwa 80 % der Betroffenen nach einer LE, mit oder ohne begleitende TVT, im Falle
eines Rezidivereignisses erneut eine LE, was erhebliche Konsequenzen bezüglich Morbidität und Mortalität haben würde (2, 3).

Bewertung von Risikofaktoren

Bezüglich der Umstände, unter denen es zu einer VTE kommt, werden transiente (oder reversible) von persistierenden (oder permanenten) sowie schwache von starken Risikofaktoren unterschieden.

Wenn Zeitpunkt, Lokalisation und Umstände einer stattgehabten VTE bestimmt sind, müssen nach drei bis sechs Monaten Therapie die folgenden Fragen geklärt werden:

• Kann die OAK beendet werden oder besteht eine Indikation zur verlängerten Rezidivprophylaxe?
• Wenn eine Langzeitantikoagulation indiziert ist, auf welche Art, in welcher Intensität und wie lange soll diese erfolgen?

Antikoagulation fortführen oder nicht?

Der Nutzen der Antikoagulationsampel besteht vor allem darin, diejenigen Fälle zu identifizieren, in denen eine klare Entscheidung getroffen werden kann. Hierzu zählen die grüne (zeitlich befristete Antikoagulation) und die rote Kategorie (unbefristete Antikoagulation) (Abb. 1). Mitunter schwierig ist die individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung in der gelben und orangenen Kategorie sowie insbesondere in Fällen einer spontanen Erst-VTE, die ohne einen identifizierbaren Risikofaktor/Trigger aufgetreten ist. In dieser Situation sprechen die folgenden Faktoren für eine Fortsetzung der Antikoagulation:

• männliches Geschlecht
• junges Manifestationsalter (Auftreten der VTE vor dem 50. Lebensjahr)
• milde Thrombophilie
• positive Familienanamnese
• hohe Restthrombuslast
• erhöhte D-Dimere nach Beendigung der Antikoagulation
• gute Toleranz der bisherigen Antikoagulation
• persönliche Präferenz der Betroffenen

Basierend auf diesen und anderen Kriterien wurden verschiedene Scoring-Systeme (z. B. DASH) entwickelt, mit denen sich das jährliche VTE-Rezidivrisiko nach einer drei- bis sechsmonatigen Therapie berechnen lässt (12, 13). Liegt das geschätzte jährliche VTE-Rezidivrisiko bei > 3–4 %, sollte eine Langzeitantikoagulation erwogen werden. Wichtig ist der Hinweis darauf, dass normwertige D-Dimere bei Männern mit spontaner VTE sehr wahrscheinlich kein ausreichend niedriges Rezidivrisiko anzeigen.

Welche Art und welche Dosierung?

Liegen Hinweise für eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) als Folgekomplikation einer LE vor, ist in jedem Fall eine Fortführung der Antikoagulation in Therapiedosis indiziert. In den anderen Fällen sollte für die verlängerte Rezidivprophylaxe nach Möglichkeit eine niedrigdosierte OAK zur Anwendung kommen. Zugelassene Optionen sind Apixaban 2 × 2,5 mg/Tag oder Rivaroxaban 1 × 10 mg/Tag (14, 15). Während die Dosisreduktion für Apixaban gemäß Fachinformation empfohlen wird, steht für Rivaroxaban > 6 Monate nach dem Akutereignis auch die Therapiedosis von 1 × 20 mg/Tag zur Langzeitantikoagulation zur Verfügung (16). Für Edoxaban und Dabigatran liegen dagegen keine Daten für eine niedrigdo­sierte VTE-Rezidivprophylaxe außerhalb der üblichen Dosisreduktionskriterien vor. Auch für Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ist die Langzeitantikoagulation mit einem niedrigeren Zielbereich der international normierten Ratio (INR) von z. B. 1,5–2,0 nicht etabliert. Zwar zeigt Acetylsalicylsäure (ASS) gegenüber Placebo eine gewisse Wirksamkeit in der Verhinderung von VTE-Rezidiven; diese Wirksamkeit ist aber deutlich geringer als diejenige der OAK (30–35 % vs. 80–90 % Risikoreduktion) (17). Zudem sind insbesondere gegenüber der niedrigdosierten Rezidivprophylaxe mit Apixaban oder Rivaroxaban keine Sicherheitsvorteile durch die ASS-Einnahme zu erwarten.

In die placebokontrollierten Studien der DOAKs zur verlängerten VTE-Rezidivprophylaxe wurden Patienten eingeschlossen, bei denen basierend auf dem damaligen Kenntnisstand die Beendigung und Fortführung der Antikoagulation gleichwertige Optionen darstellten. Hieraus folgt, dass die Studienergebnisse nur eingeschränkt auf Fälle mit persistierenden starken Risikofaktoren oder bereits (mehrfach) rezidivierter VTE übertragen werden können. Dies gilt insbesondere für die niedrigdosierte Rezidivprophylaxe mit Apixaban oder Rivaroxaban. Aus diesem Grund empfiehlt die Antikoagulationsampel für Betroffene der roten Kategorie eine Fortführung der Antikoagulation in Therapiedosis (Abb. 1) (1).

Welche Dauer?

Die optimale Dauer der verlängerten Rezidivprophylaxe ist nicht geklärt. Wenn die Antikoagulation nach sechs Monaten beendet wird, ist das VTE-Rezidivrisiko über die ersten ein bis zwei Jahre am höchsten, während die kumulative Ereigniskurve anschließend abflacht (18, 19). Es stellt sich daher die Frage, ob eine prolongierte Antikoagulation über z. B. 24 Monate (anstelle von sechs Monaten) Vorteile bezüglich des langfristigen VTE-Rezidivrisikos bietet. Allerdings weisen Studiendaten darauf hin, dass bei stattgehabter spontaner LE auch nach Absetzen einer insgesamt zweijährigen Therapie das VTE-Rezidivrisiko im Sinne eines Catch-up-Phänomens signifikant ansteigt (2). Somit verschiebt die zwar prolongierte, aber zeitlich weiterhin begrenzte Antikoagulation sehr wahrscheinlich das individuelle VTE-Rezidivrisiko nur nach hinten, ohne dass die Patienten nach Beendigung der Antikoagulation langfristig von dieser Strategie profitieren. Da es sich bei der verlängerten Antikoagulation über drei bis sechs Monate hinaus um eine klassische Rezidivprophylaxe handelt, ist diese Maßnahme sehr wahrscheinlich nur so lange wirksam, wie sie zur Anwendung kommt. Auch beim nichtvalvulären Vorhof­flimmern (nvVHF) wurden die DOAK-Studien zur (Rezidiv-)Prophylaxe von ischämischen Schlaganfällen und systemischen Embolien zeitlich begrenzt, in der Regel über zwei Jahre, durchgeführt (20, 21). Trotzdem ergibt sich bei entsprechendem Risikoprofil eine Indikation zur Langzeitantikoagulation. Der Begriff lebenslange Antikoagulation sollte nach Ansicht des Autors jedoch vermieden werden, da nach stattgehabter VTE in jedem Fall eine regelmäßige, z. B. jährliche Re-Evaluation indiziert ist, zumal sich das individuelle Risikoprofil der Betroffenen verändern kann (1).

Im Gegensatz zur Antikoagulation beim nvVHF (HAS-BLED-Score) hat es für die Antikoagulation bei VTE über lange Zeit keine validierten Risiko-Scores für die Abschätzung des Blutungsrisikos gegeben. Der RIETE- und der VTE-BLEED-Score sind hierfür am ehesten geeignet (22). Allerdings basieren diese Scores vorrangig auf Daten zur VTE-Therapie und weniger auf Daten zur verlängerten (niedrigdosierten) Rezidivprophylaxe. Zudem hatte in den Entwicklungskohorten ein erheblicher Anteil der Patienten VKAs erhalten, die gegenüber DOAKs mit einem gesteigerten Blutungsrisiko assoziiert sind. Risikofaktoren, die sowohl für den RIETE- als auch für den VTE-BLEED-Score relevant sind, umfassen:

• fortgeschrittenes Lebensalter (≥ 60–75 Jahre)
• (kürzlich) stattgehabte Blutungs­komplikation
• aktive Krebserkrankung
• eingeschränkte Nierenfunktion
• Anämie

Wie Scoring-Systeme zur Abschätzung des Blutungsrisikos in die individuelle Therapieentscheidung zur Langzeitantikoagulation einzubeziehen sind, ist gegenwärtig unklar (1). Insbesondere bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte jedoch unbedingt das Risiko einer Hypermenorrhoe unter fortgeführter (volldosierter) Antikoagulation berücksichtigt werden, sodass bei klarer Indikation zur verlängerten Rezidiv­prophylaxe entsprechende (hormonelle) Maßnahmen zu ergreifen sind.

Aktive Krebserkrankung

Die aktive Krebserkrankung gilt als persistierender starker Risikofaktor. Die Krite­rien, die ein Tumorleiden als aktiv definieren, sind nicht eindeutig geklärt. Für den Praxis­alltag sind vor allem messbare Tumorläsionen und/oder eine laufende spezifische Krebstherapie von Bedeutung. Basierend auf zahlreichen randomisierten kontrollierten Studien sollte eine krebsassoziierte VTE (cancer-associated thromboembolism, CAT) über mindestens drei bis sechs Monate mit einem direkten oralen Faktor-Xa-Inhibitor oder mit niedermolekularem Heparin (NMH) behandelt werden. Bei persistierender aktiver Krebserkrankung wird allgemein eine verlängerte Antikoagulation empfohlen, die gemäß der Antikoagulationsampel vorrangig mit einer Therapiedosis erfolgen sollte (Abb. 1). Die kürzlich publizierte API-CAT-Studie liefert diesbezüglich wichtige neue Erkenntnisse (23). Insgesamt 1.766 Patienten mit stattgehabter CAT und aktiver Krebserkrankung erhielten nach mindestens sechsmonatiger Therapie entweder volldosiertes Apixaban (2 × 5 mg/Tag) oder niedrigdosiertes Apixaban (2 × 2,5 mg/Tag) über weitere zwölf Monate. Bezüglich der Wirksamkeit war die niedrige Dosis der vollen Dosis nicht unterlagen: VTE-Rezidive traten bei 2,1 % und 2,8 % der Teilnehmenden auf, entsprechend einer adjustieren Subhazard Ratio (sHR) von 0,76 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,41–1,41; P = 0,001 für Nichtunterlegenheit). Klinisch relevante Blutungen waren dagegen mit 12,1 % vs. 15,6 % signifikant seltener unter niedrigdosiertem Apixaban, entsprechend einer adjustieren sHR von 0,75 (95 %-KI: 0,58–0,97; P = 0,03 für Überlegenheit). Diese Daten legen nahe, dass die nach Fachinformation empfoh­lene Reduktion der Apixaban-Dosis auf 2 × 2,5 mg/Tag auch bei den meisten CAT-Patienten mit Indikation zur verlängerten Rezidivprophylaxe wirksam und sicher umgesetzt werden kann.

Antiphospholipidsyndrom

Nach den im Jahr 2006 überarbeiteten Sapporo-Kriterien ist das thrombotische APS durch stattgehabte venöse, arterielle oder mikrovaskuläre Thrombosen und den persistierenden Nachweis von Antiphospholipidantikörpern klassifiziert (24). Zu Letzteren zählen das Lupusantikoagulans (LA) sowie erhöhte IgG- und IgM-Antikörper gegen Kardiolipin oder Beta-2-Glykoprotein-I. Das thrombotische APS gilt zwar allgemein als schwere Thrombophilie; das klinische Erscheinungsbild sowie die Laborbefunde sind aber in höchstem Maße heterogen (25). Wenn in der Vorgeschichte ausschließlich venöse Ereignisse aufgetreten sind und bezüglich der Antiphospholipidantikörper keine Hochrisikokonstellation vorliegt (d. h. kein Nachweis eines LA), stellt die Antikoagulation mit einem DOAK eine akzeptierte Therapieoption dar (1). In allen anderen Fällen werden weiterhin VKAs empfohlen. Ob bei Betroffenen mit thrombotischem APS die verlängerte VTE-Rezidivprophylaxe auch mit einem niedrigdosierten DOAK erfolgen kann, ist unklar. Die Antikoagulationsampel empfiehlt in dieser Situation eine fortgeführte Antikoagulation in Therapiedosis (Abb. 1). Nach Ansicht des Autors müssen in dieser Situation alle anderen transienten oder reversiblen Risiko­faktoren wie z. B. längere Reisen, Infekte oder östrogenhaltige Kontrazeptiva in den Entscheidungsprozess einbezogen werden. Wenn diese zusätzlichen Risikofaktoren zum Zeitpunkt der verlängerten Rezidiv­prophylaxe nicht mehr vorliegen, stellt die niedrigdosierte Antikoagulation mit einem DOAK bei entsprechendem Antikörperprofil eine vertretbare Option dar.