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Metabolisches Syndrom und Biofaktoren - Insulinresistenz, Diabetes mellitus, diabetische Folgeerkrankungen
Vitamin B1
Diabetische Neuropathie und die Rolle von Vitamin B1
Um in den Prozess der diabetischen Neuropathie einzugreifen, ist neben einer verbesserten Stoffwechseleinstellung und dem Verzicht auf nervenschädigende Risikofaktoren wie Alkoholabusus und Rauchen auch an eine ausreichende Versorgung mit dem Biofaktor Vitamin B1 (Thiamin) zu denken. Der wirksame Metabolit von Thiamin, das Thiamindiphosphat, wird unter anderem direkt in den peripheren Nervenzellen gebildet und dient als Coenzym im Kohlenhydratstoffwechsel. Insbesondere ist Thiamin ein wichtiger Cofaktor für das Enzym Transketolase, das im Pentosephosphatweg eine zentrale Rolle spielt. Dieser Stoffwechselweg produziert NADPH, das für die antioxidative Abwehr gegen Zellschäden wichtig ist. Ein Thiaminmangel verringert die Transketolase-Aktivität, was zu einem erniedrigten NADPH-Spiegel führt und oxidativen Stress erhöht. Hoher oxidativer Stress wiederum fördert die Bildung der AGEs (Advanced Glycation Endproducts).
Bei Hyperglykämie kommt es daher zu einem vermehrten Vitamin-B1-Bedarf. Ebenfalls wichtig: Bei Patienten mit einem Diabetes mellitus kann es krankheitsbedingt zu drei- bis vierfach erhöhten renalen Vitamin-B1-Verlusten kommen.39 Außerdem ist daran zu denken, dass der Körper nur geringe Mengen des wasserlöslichen Vitamins und nur über kurze Zeit speichern kann. Das durch die Hyperglykämie sowieso erhöhte Neuropathie-Risiko kann dadurch weiter verstärkt werden.
Substitution: Benfotiamin versus Thiamin
Der Transport von Thiamin in den Körper erfolgt durch aktiven und passiven Transport, abhängig vom Konzentrationsgradienten. Der Mechanismus für die Aufnahme von Thiamin aus dem Dünndarm in die Enterozyten erfolgt hautsächlich aktiv, das heißt unter Energieaufwand. Thiamin wird durch Thiamin-Transporter gegen den Konzentrationsgradienten in die Zellen transportiert. Der Transporter nutzt Energie in Form von ATP, um Thiamin in die Enterozyten zu schleusen.
Wenn die Thiaminkonzentration in den Zellen bereits höher ist als im Darm, kann Thiamin auch durch passiven Transport in die Zellen aufgenommen werden. Dieser Transport benötigt keine Energie, da er durch Diffusion über spezielle Transportproteine erfolgt, die Thiamin entlang seines Konzentrationsgradienten aufnehmen. Über diesen Weg werden deutlich geringere Mengen resorbiert. Daher wird Thiamin häufig durch Benfotiamin ersetzt, eine lipidlösliche Vorstufe mit 5-fach höherer Bioverfügbarkeit,40,41 die auch ohne Transporter direkt ins Blut und von dort wieder in die Zellen der abhängigen Organe gelangt. Zum Vergleich: Äquimolare Mengen von Thiamin steigern die Transketolase-Aktivität um 20 %, Benfotiamin um bis zu 400 %.
Durch eine gezielte Supplementierung mit dem Provitamin Benfotiamin kann ein nervenschädigender Thiaminmangel ausgeglichen und es können über eine Aktivierung der Thiamin-abhängigen Transketolase die oben genannten pathogenen Stoffwechselwege gehemmt werden. Dadurch wirkt das Benfotiamin zelltoxischen metabolischen Veränderungen entgegen und kann Symptome einer Neuropathie lindern. In Studien konnte der Biofaktor im Vergleich zu Placebo die Nervenleitgeschwindigkeit verbessern und die klinischen Beschwerden – messbar anhand des Neuropathy Symptom Score – lindern.42,43
Zur Erinnerung: Der Neuropathy Symptom Score ist ein klinisches Bewertungssystem, das verwendet wird, um die Schwere und das Ausmaß von Symptomen einer Neuropathie zu beurteilen. Die Symptome, die in den Score einfließen können, sind Schmerzen (z. B. brennende, stechende oder schneidende Schmerzen), Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Parästhesien, Schwäche und eine verminderte Sensibilität.
Vitamin-B1-Supplementation: Empfehlung für die Praxis
Der labordiagnostische Nachweis eines Vitamin-B1-Mangels kann sich aufgrund der beschriebenen Zusammenhänge als schwierig erweisen. Bei Verdacht auf einen Mangel empfiehlt sich daher ein Therapieversuch mit oral verabreichtem Vitamin B1 in Form von Benfotiamin. Verschiedene randomisierte Studien prüften unterschiedliche Tagesdosen, und die optimale Dosis wurde bei zweimal täglich 300 mg Benfotiamin angegeben.44
Zu beachten: Erst bei oralen Gaben von Tagesdosen oberhalb 3 g über einen langen Zeitraum wurde vereinzelt über Schwitzen, Herzrasen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Juckreiz und Urtikaria berichtet.45
Metformin und Vitamin-B12-Mangel
Der Zusammenhang zwischen der Einnahme des oralen Antidiabetikums Metformin und einem Vitamin-B12-Mangel ist gut dokumentiert und betrifft vor allem Personen, die Metformin über einen längeren Zeitraum einnehmen, da der Wirkstoff bei Langzeiteinnahme die Vitamin-B12-Resorption stört.52
Die Gefahr für einen Vitamin-B12-Mangel bei Diabetikern unter Metformin ist dreifach erhöht im Vergleich zu Nicht-Diabetikern53,54 und doppelt so hoch im Vergleich zu Diabetikern ohne Metformin.55 Zudem spielt auch die tägliche Metformin-Dosis eine wichtige Rolle: Beispielsweise wurden in einer retrospektiven Kohortenstudie verschiedene Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel – unter anderem eine Metformin-Therapie – an Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) untersucht.56 Bei knapp 28 % der T2D-Patienten konnte ein Vitamin-B12-Mangel festgestellt werden, der zusätzlich mit der täglichen Metformin-Dosis korrelierte:
- Etwa jeder 3. Patient, der 1,5 g Metformin pro Tag substituierte, zeigte einen Vitamin-B12-Mangel. Bei einer Metformin-Einnahme von 3 g pro Tag waren sogar zwei von drei Patienten von einem Vitamin-B12-Mangel betroffen.
Das Screening auf einen Vitamin-B12-Mangel sollte daher Teil der jährlichen Laboruntersuchung von T2D-Patienten unter täglicher Metformin-Einnahme sein, unabhängig von der Dauer der Erkrankung und insbesondere bei zusätzlichem Vorliegen einer Anämie oder peripheren Neuropathie. So lauten die Empfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, des britischen Nationalen Gesundheitsinstitutes NICE und der American Diabetes Association.57,58
Vitamin B12
Vitamin-B12-Mangel und diabetische Neuropathie
Vitamin B12 wird in Leber und Muskulatur gespeichert. Dadurch entwickeln sich Mangelsymptome erst über Wochen und Monate mit anfangs unspezifischen Beschwerden wie Müdigkeit, Erschöpfung, Konzentrationsstörungen und Gangunsicherheit. Bleibt der Vitamin-B12-Mangel unbehandelt, können sich allerdings schwerwiegendere Störungen entwickeln, die die Blutbildung im Knochenmark sowie das zentrale und periphere Nervensystem betreffen. Hämatologisch steht die megaloblastäre und hyperchrome makrozytäre Anämie im Vordergrund, die durch übliche Labormarker gut zu diagnostizieren ist.
Neuropsychiatrische Mangelsymptome können den Blutbildveränderungen allerdings um Monate oder sogar Jahre vorausgehen oder ganz ohne parallele hämatologische Veränderungen auftreten. Im Zentralnervensystem kommt es dann zu Störungen der Tiefensensibilität durch eine Leitungsstörung in den Hinterstrangbahnen des Rückenmarkes und der Pyramidenbahn (funikuläre Myelose) – klinisch erkennbar an einer Stand- und Gangunsicherheit und Pyramidenbahnsymptomen mit Spastik und Pyramidenbahnzeichen sowie ein Einschnür- oder Manschettengefühl an den Unterschenkeln und Fußgelenken. Zusätzlich kann es zu neurologischen Ausfällen an den peripheren sensiblen Nervenfasern im Sinne einer Polyneuropathie kommen, die sich mit Taubheit, Kribbelgefühl und Parästhesien an Händen und Füßen manifestiert.46
Praxistipp: Ein Vitamin-B12-Mangel kann auch zu zerebralen und kognitiven Dysfunktionen47-49 führen.
Außerdem kann ein Vitamin-B12-Mangel bei Typ-2-Diabetikern mit einem erhöhten Risiko für eine kardiovaskuläre autonome Neuropathie assoziiert sein, einem unabhängigen Risikofaktor der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität.50
Mögliche Ursachen eines Vitamin-B12-Mangels
verminderte alimentäre Zufuhr
- vegane und vegetarische Ernährung bzw. geringer Fleischkonsum
- generelle Mangelernährung bei Diät oder malignen Erkrankungen
Resorptionsstörungen
- perniziöse Anämie
- Magen-Darm-Erkrankungen: wie Zöliakie, Morbus Crohn, Reizdarmsyndrom oder Helicobacter-pylori-Infektionen
- Gastrektomie, bariatrische Chirurgie
- Alkoholabusus
- genetisch bedingte Störungen der Resorption
- Pankreasinsuffizienz
Störungen der Vitamin-B12-Verwertung
- Lebererkrankungen, Niereninsuffizienz
Pharmakotherapie
- Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida: Reduktion der Magensäureproduktion, was die Freisetzung von Vitamin B12 aus der Nahrung erschwert51
- Antibiotika
- Metformin (siehe Kasten)
Labordiagnostik bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel59-61
Die Messung des Gesamt-Vitamin-B12-Serumspiegels gilt als kostengünstiger Labormarker für die Diagnose. Werte unter 200 ng/l weisen auf einen Vitamin-B12-Mangel hin:
- Gesamt-Vitamin-B12-Serumspiegel: Normbereich 200 – 1.000 ng/l
- Serumspiegel < 200 ng/l: Vitamin-B12-Mangel bestätigt
Dennoch gilt es zu berücksichtigen, dass der Gesamt-Vitamin-B12-Serumspiegel ein später und unsensitiver Marker für einen Vitamin-B12-Mangel ist, da vorwiegend die inaktive Speicherform gemessen wird. Bei Konzentrationen im unteren Referenzbereich zwischen 200 und 400 ng/l kann trotz eines scheinbaren Normalwertes ein intrazellulärer Vitamin-B12-Mangel vorliegen. Dann empfiehlt sich eine weiterführende Diagnostik:
- Serumspiegel 200 - 400 ng/l: Holotranscobalamin (Holo-TC) und Methymalonsäure (MMA) messen
Der Holo-TC-Wert hat sich als sehr sensitiv und spezifisch für einen Vitamin-B12-Mangel erwiesen, da er die Menge an Vitamin B12 wiedergibt, die tatsächlich aktiv für die Zellen verfügbar ist. Holo-TC ist besonders nützlich bei subklinischen Mängeln, wenn die Symptome noch nicht offensichtlich sind, aber der Körper bereits Schwierigkeiten hat, das Vitamin B12 effektiv zu nutzen.
- Holo-TC-Serumspiegel < 50 pmol/l: Vitamin-B12-Mangel bestätigt
- MMA-Serumspiegel > 271 nmol/l: Vitamin-B12-Mangel bestätigt
MMA-Serumspiegel können auch bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Ist die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) erniedrigt, ist der Holo-TC-Wert ausschlaggebend. Bleibt der Vitamin-B12-Status unklar, ist aufgrund der guten Verträglichkeit eine Supplementierung ratsam, deren Erfolg klinisch und anhand der Laborparameter verifiziert werden kann.
Vitamin-B12-Mangel ausgleichen62
Die Therapie kann hochdosiert oral oder parenteral erfolgen, da sich beide Applikationsformen in Studien als vergleichbar wirksam erwiesen haben. In schweren und akuten Fällen sollte initial eine parenterale Therapie erfolgen.
Für die Langzeittherapie zum Ausgleich eines Vitamin-B12-Mangels stellt eine orale Supplementierung für viele Patienten aufgrund der häufig lebenslangen Therapie eine Erleichterung im Vergleich zur parenteralen Substitution dar. Selbst bei Patienten mit Resorptionsstörungen kann durch eine hochdosierte orale Gabe ein Mangel an dem Biofaktor ausgeglichen werden – unabhängig vom Intrinsic-Faktor durch passive Diffusion. Der Ausgleich des Vitamin-B12-Mangels in Tagesdosen von 1.000 µg ist durch die Möglichkeit einer hochdosierten oralen und gut verträglichen Darreichungsform erleichtert worden.63-65
Niedrigere Dosierungen, wie sie in Nahrungsergänzungsmitteln enthalten sind, sind für die Therapie eines Vitamin-B12-Mangels nicht ausreichend. Da der therapeutische Erfolg von der Schwere und der Dauer der Symptome abhängig ist, sollte eine Supplementation so früh wie möglich eingeleitet werden. Erfolgt die Behandlung zu spät, können die Folgen irreversibel sein.
Fazit für die Praxis
- Neben einer optimalen Stoffwechseleinstellung und einer gesunden Lebensweise hat sich in der Betreuung von Personen mit metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen der Einsatz ausgewählter Biofaktoren von Nutzen gezeigt.
- Eine gute Versorgung mit Magnesium, Zink und Chrom ist vor allem bei der Regulierung des Insulin- und Glukosestoffwechsels und daher im Kontext von Insulinresistenz, metabolischem Syndrom und Diabetes zu berücksichtigen.
- Magnesium zeigt sich laut Studienlage zudem nützlich in der Prävention und Behandlung diabetischer Folgeerkrankungen im Bereich des Herz-Kreislauf-Systems.
- Die Vitamine B1 und B12 spielen insbesondere in der Prävention und Behandlung einer diabetischen Neuropathie eine wichtige Rolle.
- Der Ausgleich von entsprechenden Mangelzuständen kann die Insulinsensitivität erhöhen und weitere Parameter des metabolischen Syndroms positiv beeinflussen sowie der Entwicklung eines Diabetes mellitus und seiner Folgen, wie Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und diabetischer Neuropathie vorbeugen und entgegenwirken.
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Prof. Dr. med. Klaus Kisters
Dialysezentrum Herne, Gesellschaft für Biofaktoren e. V. (GfB), Stuttgart
