Starke Knochen im Alter: Forschung entdeckt neuen Schlüssel gegen Osteoporose
Eine Forschungsteam der Universität Leipzig identifizierte einen speziellen Rezeptor im Knochengewebe, der einen Schlüsselfaktor für die Knochenbildung darstellt. Die Ergebnisse eröffnen Perspektiven für neuartige Therapien, die Knochen und Muskulatur im Alter gezielt stärken könnten.
© Ines Liebscher mit Biorender
Osteoporose betrifft in Deutschland rund sechs Millionen Menschen, überwiegend postmenopausale Frauen. Die Erkrankung geht mit einer verminderten Knochenmineraldichte und einer gestörten Knochenmikroarchitektur einher, sodass bereits geringe Belastungen ein Fakturrisiko darstellen können. Weil aktuelle Therapien teils nur begrenzt langfristig wirken und mit relevanten Nebenwirkungen einhergehen, besteht ein hoher Bedarf an neuen Wirkstoffen, die wirksam und zugleich gut verträglich sind.
Osteoporose und Knochenstoffwechsel: Schlüsselrolle von GPR133
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Leipzig konnten nun belegen, dass GPR133 eine zentrale Rolle beim Aufbau und Erhalt gesunder Knochen spielt. Das Forschungsteam zeigte, dass der Adhäsions-G-Proteingekoppelte Rezeptor GPR133 im Knochengewebe entscheidend für die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten ist. Genetische Studien beim Menschen hatten zuvor gezeigt, dass Varianten dieses Rezeptors mit Veränderungen der Knochenmineraldichte und der Körpergröße in Zusammenhang stehen.
In experimentellen Tier-Modellen mit Mäusen konnten die Forschenden nachweisen: Fehlt GPR133, arbeiten die knochenaufbauenden Osteoblasten weniger effizient. Gleichzeitig werden knochenabbauende Zellen Osteoklasten aktiver. Dieses Ungleichgewicht zwischen Aufbau und Abbau führt zu einer osteopenischen Knochenstruktur, wie sie auch bei Osteoporose auftritt.
Die Aktivierung von GPR133 erfolgt über zwei Faktoren: mechanische Belastung des Knochens durch bspw. Bewegung und die Bindung an den körpereigenen Partner PTK7. Diese Kombination löst im Inneren der Zelle ein Signal über den cAMP- und β-Catenin-Weg aus, der die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten fördert. Gleichzeitig wird die Aktivität der Osteoklasten gebremst. Das Ergebnis ist ein verstärkter Knochenaufbau und ein stabileres Gleichgewicht im Knochenstoffwechsel.
Gezielte Aktivierung durch Wirkstoff AP503
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen entwickelten die Leipziger Forschenden den Wirkstoff und selektiven Agonisten AP503. den sie mithilfe eines computergestützten Screenings identifizierten. Mit diesem Wirkstoff ahmten sie den natürlichen Aktivierungsmechanismus gezielt nach. In präklinischen Studien zeigte sich, dass AP503 die Knochenbildung deutlich steigert:
- das Knochenvolumen sowie die Trabekeldichte und -dicke nahmen zu,
- die Zahl der Osteoblasten und Osteozyten erhöhte sich,
- und gleichzeitig sank die Zahl der Osteoklasten.
Im Mausmodell der postmenopausalen Osteoporose konnte AP503 krankheitsbedingte Struktur- und Funktionsverluste der Knochen deutlich reduzieren und nahezu normalisieren. Zudem wirkte Bewegung im Zusammenspiel mit AP503 noch stärker, sodass die Knochenbildung synergistisch gesteigert wurde.
Perspektiven für Patienten mit Osteoporose
Da G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bereits bei vielen zugelassenen Medikamenten als Zielstrukturen genutzt werden, gilt auch GPR133 als vielversprechender Ansatzpunkt. Die bisherigen Daten deuten darauf hin, dass eine Aktivierung des Rezeptors nicht nur den Knochen stärkt, sondern möglicherweise auch die Muskulatur unterstützt. Damit könnte AP503 langfristig eine neue Therapieoption darstellen, die über die bisherigen Behandlungsstrategien hinausgeht.
Das Forschungsteam verfolgt daher das Ziel, auf dieser Basis Medikamente zu entwickeln, die Osteoporose wirksam behandeln und gleichzeitig die Muskelfunktion unterstützen. Denn eine kombinierte Wirkung auf Knochen und Muskulatur würde einen bedeutenden Fortschritt darstellen. Die Arbeiten sind eingebettet in den Sonderforschungsbereich 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und Signaltransduktion“, in dem die Universität Leipzig international eine führende Rolle bei der Erforschung von G-Proteingekoppelten Rezeptoren einnimmt.
Lehmann, J., Lin, H., Zhang, Z.et al. Der mechanosensitive Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptor 133 (GPR133/ADGRD1) fördert die Knochenbildung. Sig Transduct Target Ther 10 , 199 (2025). Verfügbar unter: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02291-y
Quelle: Universität Leipzig
