Spastische Ataxie: Neue genetische Ursache identifiziert

Trotz etablierter Sequenzierungsverfahren bleibt bei einem Großteil der Betroffenen mit seltenen Bewegungsstörungen die molekulare Ursache ungeklärt. Ein Forschungsteam der Ruhr-Universität Bochum und des Universitätsklinikums Tübingen hat nun im Rahmen einer Kohortenanalyse von 2.811 Patientinnen und Patienten mit Ataxie, hereditärer spastischer Paraplegie und Dystonie eine neue genetische Ursache identifiziert. Krankheitsverursachende Varianten im Gen CD99L2 konnten als Auslöser einer X-chromosomalen spastischen Ataxie nachgewiesen werden. Die Ergebnisse wurden in Nature Communications veröffentlicht.

Die genetische Analyse erfolgte unter Leitung von Dr. Tobias Haack in Tübingen. Die funktionelle Charakterisierung des neu identifizierten Krankheitsgens übernahm das Team um Dr. Jonasz Weber von der Abteilung für Humangenetik der Ruhr-Universität Bochum.

Vom Immun- zum Nervengen

Bislang wurde CD99L2 primär im Kontext immunologischer Prozesse beschrieben – eine Rolle im Nervensystem war nicht bekannt. Erst die Kombination aus genomweiter Analyse und zellbiologischen Untersuchungen zeigt, dass das Gen eine zentrale Funktion in neuronalen Signalwegen einnimmt. Auf molekularer Ebene kodiert CD99L2 ein Transmembranprotein, das überwiegend in modifizierter Form in der Zelle vorliegt und als aktivierender Interaktionspartner der calciumabhängigen Protease CAPN1 fungiert. CAPN1 ist bereits als Krankheitsprotein bei spastischen Paraplegien und Ataxien etabliert und übernimmt eine wichtige Funktion in der Regulation neuronaler Prozesse. Die neuen Daten erweitern dieses Modell, indem sie CD99L2 als funktionellen Bestandteil dieses Systems einordnen.

Störung zentraler Signalwege

Die identifizierten Varianten führen zu einer gestörten Bildung des CD99L2-Proteins und beeinträchtigen dessen Interaktion mit CAPN1. „Krankheitsverursachende Varianten führen zu einer gestörten Produktion des CD99L2-Proteins in der Zelle und verhindern seine Interaktion mit CAPN1“, erklärt Weber. Funktionelle Analysen zeigen, dass strukturelle Veränderungen des Proteins zu einer intrazellulären Fehlverteilung führen und die Kopplung an CAPN1 aufheben. In der Folge bleibt die Aktivierung des Calpain-Systems eingeschränkt. Auf zellulärer Ebene lassen sich daraus resultierende Störungen synaptischer Prozesse nachweisen.

Darüber hinaus zeigen Untersuchungen an patienteneigenen Zellen Veränderungen in der Expression zahlreicher Gene, die mit neuronaler Funktion und synaptischer Organisation assoziiert sind. Insbesondere synapsenspezifische Signalwege sind betroffen, was die klinisch beobachteten Störungen von Bewegungskoordination und Muskelkontrolle mechanistisch nachvollziehbar macht. Die verminderte CAPN1-Aktivierung und die daraus resultierende Fehlregulation neuronaler Signalwege stellen damit einen plausiblen molekularen Mechanismus für die Neurodegene­ration dar.

Präzision in der Diagnostik

Die Identifizierung von CD99L2 als Krankheitsgen erweitert das diagnostische Spektrum bei seltenen Bewegungsstörungen und ermöglicht eine präzisere genetische Einordnung bislang ungeklärter Fälle. Insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit kombinierter Symp­tomatik aus Ataxie und Spastik kann die Berücksichtigung dieses Gens die diagnostische Abklärung sinnvoll ergänzen.

Darüber hinaus liefern die Ergebnisse Einblicke in grundlegende Mechanismen neurodegenerativer Prozesse. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass genetische Diagnostik und funktionelle Neurowissenschaft keine getrennten Welten sind“, betont Weber. Die Verknüpfung genetischer Befunde mit funktionellen Analysen ermöglicht es, Krankheitsmechanismen differenziert abzuleiten und klinisch einzuordnen. Für die Versorgung ergibt sich daraus insbesondere ein Mehrwert in der differenzierten Diagnostik und Patientenselektion bei seltenen spastischen Ataxien, bei denen bislang keine molekulare Ursache nachweisbar war.

Quelle: Ruhr-Universität Bochum