Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Zitierweise: HAUT 2025; 36 (2): 88-94

Jede Substanz, die eine therapeutische Wirkung entfalten kann, bringt auch das Potenzial für unerwünschte oder negative Effekte mit sich. Das Risiko solcher unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) reicht von nahezu null (z. B. bei Nystatin) bis hin zu einem hohen Risiko (z. B. bei Immun­suppressiva oder Zyto­statika). Insgesamt sind UAWs ein relativ häufiges Phänomen, welches bei etwa 10 % der ambulanten und 15 % der stationären Patienten auftritt (1).

1977 und 1981 schlugen Rawlings und Thompson eine Unterklassifikation von UAWs vor, die auch heute noch für die initiale ­Bewertung verwendet wird (2):

• Typ-A-Reaktionen (= augmented) treten dosisabhängig durch eine pharmakologisch übersteigerte Wirkung auf. Ursachen können eine Überdosierung, reduzierte Elimination oder unsachgemäße Arzneimittelapplikation sein. Die eintretende Reaktion ist somit in der Regel leichter diagnostisch einzuordnen bzw. erklärbar, da die Stärke der Reak­tion mit der Höhe der verabreichten Dosis korreliert. Beispiel: Ein Patient klagt nach der Einnahme eines Blutdrucksenkers (z. B. eines Betablockers) über Schwindel und extreme Müdigkeit. Dies kann durch eine übermäßige Senkung des Blutdrucks erklärt werden, verursacht durch eine zu hohe Dosis des Antihypertensivums.
• Typ-B-Reaktionen (= bizarre) sind unvorhersehbare Reaktionen und treten mit einer Häufigkeit von etwa 25 % insgesamt seltener auf. Typ-B-Reakti­onen sind stark von individuellen Patientenfaktoren und Expositionsbedingungen abhängig und daher diagnostisch deutlich schwerer einzuordnen. Diese Überempfindlichkeits­reaktionen wurden in der Vergangenheit vereinfacht wiederum in immunologische und nichtimmunologische Reaktionen (Intoleranz­reaktion bzw. Pseudoallergie) eingeteilt, wobei bei beiden Gruppen Bestandteile des angeborenen Immun­systems eine Rolle spielen konnten. Immunologische Reaktionen zeichneten sich dadurch aus, dass stets das erworbene Immunsystem beteiligt und meist eine vorherige Sensibilisierung notwendig war (1). Nachdem dies weiterhin als Charakteristikum klassischer Allergien gilt, befanden sich innerhalb dieser Gruppe ebenfalls die bekannten Typ-I- und Typ-IV-Reakti­onen nach Coombs und Gell (3). Dem­gegenüber wurden nichtimmunologische Reakti­onen abgegrenzt, bei denen zwar ähnliche Effektormechanismen beteiligt waren, jedoch keine vorherige Sensibilisierung erforderlich war (1).

2023 wurden allergische Reakti­onen von Jutel et al. im Rahmen eines EAACI-Positions­papers neu klassifiziert. Typ-I-, -II- und -III-Reaktionen werden nun als antikörpervermittelt bezeichnet, während Typ-IV-Reaktionen als zellvermittelt eingestuft werden. Die Typ-IV-­Reaktionen wurden in drei Untergruppen (IVa, IVb und IVc) weiter aufgegliedert, welche Th1-, Th2- und Th17-Immunantworten entsprechen (siehe unten: Typ-IV-Reaktion). Neben den vorbekannten Typen I bis IV haben Jutel et al. zusätzlich Typ-V- und Typ-VI-Reaktionen definiert, die als gewebe­gesteuerte Mechanismen kategorisiert werden. Diese umfassen epitheliale Barriere­defekte (Typ V) und metabolische Immun­dysregulation durch Mikrobiomveränderungen (Typ VI). Darüber hinaus wurde eine Typ-VII-­Reaktion eingeführt, die Kaskaden einer direkten Reaktion des Körpers auf chemische Stoffe beinhaltet, beispielsweise die nichtimmunologische Mastzellaktivierung durch Röntgen­kontrastmittel (4).

Neben der mechanistischen Einteilung können Überempfindlichkeitsreaktionen auch nach ihrer klinischen Erscheinung in sofort einsetzende und verzögerte Reaktionen unterteilt werden (Tab. 1). Sofort einsetzende Reaktionen treten typischerweise innerhalb von 1 bis 6 Stunden nach der letzten Medikamentengabe auf. Verzögerte Reaktionen hingegen zeigen sich nach mindestens 1 Stunde und meist erst nach mehreren Tagen, wobei Symptome auch schon am ersten Tag auftreten können, insbesondere bei Reexposition. Die Klassifizierung nach dem Zeitpunkt des Auftretens ist ein unkomplizierter, aber äußerst nützlicher Ansatz, da sie unmittelbare Reaktionen, die mit einer Mastzell-Degranulation einhergehen, von IgG- und typischen T-Zell-Reaktionen klar abgrenzt.

Immunologische Reaktionen erfordern (in der Regel) eine vorherige Sensibilisierung, um bei Reexposition eine vollwertige Reaktion auszulösen. Kleine Moleküle wie Medikamente oder deren Metabolite sind allerdings zu klein, um eine spezifische Immun­antwort alleine auszulösen. Erst wenn sie kovalent an Proteine binden, entsteht ein neues Antigen (Hapten-­Protein-Komplex). Ein charakteristisches Merkmal hapten­artiger Medikamente ist ihre Fähigkeit, verschiedene spezifische Immunreaktionen auszulösen. Das heißt, sie können alle Typen der Coombs- und Gell-Klassifikation (Tab. 1) hervorrufen (3). Wenn ein Medikament sowohl T- als auch B-Zell-Antworten hervorruft, kann man davon ausgehen, dass das Medikament wahrscheinlich als Hapten wirkt (z. B. Penicilline (5)). Einige Medikamente sind Pro-Haptene, die erst nach ihrer Metabolisierung die Fähigkeit erlangen, kovalent an Proteine zu binden (z. B. Penicillin (6)). Sowohl Antikörper- als auch T-Zell-­Reaktionen können hochspezifisch sein und sogar chemisch ähnliche Haptene unterscheiden.

Die Sensibilisierung von T-Zellen tritt auf, wenn solche Hapten-Protein-­Komplexe von antigenpräsentierenden Zellen auf­genommen werden. Diese Zellen transportieren die Komplexe dann in das lokal drainierende lymphatische Gewebe, wo sie verarbeitet und auf den Haupt-Histo­kompatibilitätskomplexen (MHC) präsentiert werden. Dort erkennen naive ­T-Zellen mit der entsprechenden Spezifität diese Komplexe, werden zur Proliferation angeregt und ­expandieren zu differenzierten T-Zellen.

Neben dem Konzept der Sensibilisierung über Hapten-Protein-Komplexe gibt es weitere Möglichkeiten einer direkten T-Zell-Aktivierung (z. B. per pharmakologischer Inter­aktion mit Immunrezeptoren, p-i-Konzept), auf welche in diesem Zusammen­hang aber nicht genauer eingegangen werden soll (2).

Frauen scheinen eher als Männer dazu zu neigen, Arzneimittelallergien zu entwickeln, was jedoch möglicherweise auf die insgesamt höhere Häufigkeit von UAWs bei Frauen zurückzuführen ist (7). In der Studie Alergológica 2005 lag das Verhältnis von Frauen zu Männern bei den Erstkonsultationen wegen Arzneimittel­allergien bei etwa 2:1. Auch die Häufigkeit selbstberichteter Arzneimittel­allergien war bei Frauen im Allgemeinen höher als bei Männern (8). Zudem können begleitende Erkrankungen die Entwicklung allergischer UAWs begünstigen, indem sie den Stoffwechsel beeinflussen und Veränderungen bei immunologischen Reaktionen auf Medikamente hervorrufen. So scheint die Reaktivierung von Herpesviren (wie Epstein-Barr-Virus, humanes Herpesvirus 6 und 7, Cytomegalievirus) mit der Pathogenese des „Drug Reaction with Eosinophilia and ­Systemic Symptoms Syndrome“ (DRESS) in Verbindung zu stehen. Auch ethnische Herkunft und genetische Faktoren scheinen eine Rolle bei der Prädisposition für bestimmte Arzneimittelallergien zu spielen. Atopie hingegen scheint kein wesentlicher Risikofaktor zu sein (7).

Bei der ersten Exposition wird das freie oder konjugierte Medikament von dendritischen Zellen aufgenommen, verarbeitet und im Rahmen einer Th2-Antwort T- und B-Zellen präsentiert. Dies führt zur Produktion von allergenspezifischen IgE-Antikörpern gegen das Medikament oder den Hapten-Protein­-Komplex. Bei erneuter Exposition werden diese von IgE-Antikörpern auf der Ober­fläche von Mastzellen und Basophilen erkannt (Abb. 1A). Das Cross-Linking von IgE führt zur Aktivierung einer kalzium­abhängigen Protein-Kinase-Kaskade und zur anschließenden Freisetzung von entzündungs­fördernden Mediatoren wie Histamin, Prostaglandin D2, Leukotrienen und verschiedenen Zytokinen.

Es ist bemerkenswert, dass bei einer Reihe von (vermuteten) sofortigen Arzneimittel­allergien kein spezifisches IgE gegen das Medikament nachgewiesen wird. Bei Penicillin­allergie haben nur 25 bis 54 % der Patienten mit positivem Hauttest (Abb. 1B) oder oraler Provokation nachweisbares spezifisches IgE. Dies liegt wahrscheinlich an der begrenzten Empfindlichkeit der verfügbaren Tests für ­allergenspezifisches IgE. Daher werden viele medikamentenbedingte sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der klinischen Präsentation und/ oder Hauttestbefunde als IgE-vermittelt angenommen, auch wenn IgE nicht eindeutig nachgewiesen werden kann (10).

Diese entsteht durch eine rasche und weitreichende Freisetzung zahlreicher Mediatoren, wodurch multiple Organ­systeme beeinflusst werden. Diese Mediatoren können Urtikaria, Vasodilatation, erhöhte Gefäßpermeabilität, Flüssigkeitsaustritt aus den Gefäßen, Ödeme und Bronchokonstriktion hervorrufen. Die daraus resultierenden Symptome wie Blutdruckabfall, Tachykardie, Bronchospasmen und gastrointestinale Beschwerden können in schweren Fällen zu Herz­versagen, Asphyxie oder Lungen­ödem führen. Epidemiologische Daten zeigen eine weltweite Inzidenz von 50 bis 112 Fällen pro 100.000 Personenjahre. Die Sterblichkeitsrate infolge von Arzneimittelallergien wird auf 0,05 bis 0,51 Todesfälle pro Million Menschen pro Jahr geschätzt. Interessanterweise nimmt die Häufigkeit arzneimittelinduzierter Anaphylaxien zu, was auf eine globale Zunahme der Sensibilisierung gegenüber verschiedenen Allergenen, einschließlich Medikamenten, zurückgeführt wird. Etwa 60 % der tödlichen Anaphylaxiefälle sind auf Arzneimittel zurückzuführen (11).