Wie Tamoxifen zu Gebärmutterkrebs führen kann - neuer Tumorsignalweg entdeckt

Das Medikament Tamoxifen hat seit seiner Einführung in den 1970er Jahren die Überlebenschancen von Patientinnen mit östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs erheblich verbessert. Es ist jedoch bekannt, dass Tamoxifen zwar selten, aber wiederholt mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs verbunden ist. Die genauen molekularen Ursachen dieser schwerwiegenden Nebenwirkung blieben bisher unklar.

Mutationen im Tumorgen PIK3CA bei Gebärmutterkrebs 

Ein internationales Forschungsteam, bestehend aus Prof. Kirsten Kübler vom Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), Kollegen vom Broad Institute of MIT and Harvard, Mass General Brigham und Dana-Farber Cancer Institute, haben nun einen bislang unbekannten Mechanismus entdeckt, über den Tamoxifen das Risiko für sekundäre Tumore in der Gebärmutter steigern kann.

Die neuen Ergebnisse machen nun den Mechanismus deutlich: In tamoxifen-assoziiertem Gebärmutterkrebs treten Mutationen im Tumorgen PIK3CA signifikant seltener auf als bei spontan entstehenden Gebärmuttertumoren. Da sind sie sehr häufig und führen zur Aktivierung des PI3K-Tumorsignalwegs. 

Nun ist gezeigt worden, dass Tamoxifen selbst die Rolle eines Signalaktivators des PI3K-Signalwegs übernimmt. Mutationen in diesem Gen sind deshalb nicht notwendig, um zu einem Gebärmutterkrebs zu führen.

Aktivierung eines tumorfördernden Signalwegs durch ein Tamoxifen

„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass die Aktivierung eines tumorfördernden Signalwegs durch ein Medikament möglich ist und eine molekulare Erklärung dafür liefert, wie ein sehr erfolgreiches Krebsmedikament paradoxerweise selbst Tumoren in einem anderen Gewebe begünstigen kann“, erklärt Prof. Kirsten Kübler, Forschungsgruppenleiterin am BIH. „Tamoxifen umgeht die Notwendigkeit genetischer Mutationen im PI3K-Signalweg, einem der wichtigsten Treiberwege bei Gebärmutterkrebs, indem es direkt den Stimulus für die Tumorentwicklung liefert.”

Therapiesicherheit bei Tamoxifen verbessern

Die Gefahr für Gebärmutterkrebs ist unter der Therapie mit Tamoxifen insgesamt sehr gering und der Nutzen des Medikaments ist deutlich größer als das Risiko. Deshalb eröffnet die Arbeit neue Möglichkeiten, die Therapiesicherheit weiter zu verbessern. Neben einer biologischen Erklärung für die bislang rätselhafte Nebenwirkung schaffen die neuen Erkenntnisse auch einen Ausgangspunkt für personalisierte Präventions- und Interventionsstrategien.

In künftigen Projekten will das Team untersuchen, ob ähnliche Mechanismen auch bei den Nebenwirkungen anderer Medikamente eine Rolle spielen könnten.