ZITIERWEISE: VASOMED 2025; 37(2): 44-45
Schlüsselwörter: Nichtsteroidale Antirheumatika, direkte orale Antikoagulanzien, Vitamin-K-Antagonisten, Wundheilung
ie Wundheilung ist ein komplexer Vorgang, der für höhere Organismen von lebenswichtiger Bedeutung ist. Die Reaktion des Körpers auf Gewebeverletzungen ist ein komplizierter, sequentieller und physiologischer Prozess, der im Idealfall zu einer rechtzeitigen Heilung mit vollständiger Reepithelisierung, Auflösung der Drainage und Wiederherstellung der Funktion des betroffenen Gewebes führt. Jedoch leiden weltweit circa 1–2 % der Menschen an Wunden mit gestörtem Heilungsverlauf, oft verbunden mit einer Erkrankung, die die Heilung erschwert.
Phasen des Wundheilungsprozesses
Im physiologischen Wundheilungsprozess werden drei Phasen unterschieden (1, 2):
- Zunächst wird nach der Verletzung die Gerinnungsphase aktiviert, Thrombozyten im Gerinnsel setzen die Wachstumsfaktoren PDGF, TGF-b, TGF-a, IGF-I frei, die nachfolgende Wundheilungsereignisse einleiten. Neutrophile Granulozyten wehren Mikroorganismen ab, Proteasen bewirken ein Debridement, Zytokine und Monozyten stimulieren Angiogenese und Fibroblastenproliferation (1, 2).
- In der Granulationsphase sprosst Granulationsgewebe in den Gewebedefekt ein, wobei nekrotisches Gewebe abgebaut und neue extrazelluläre Matrix angelagert werden. An der Wanderungsfront produzieren die Keratinozyten interstitielle Kollagenase, wie MMP-1 und als Bestandteile der Basalmembran Fibronectin und Laminin-5, während distal gelegene Keratinozyten zusammen mit mesenchymalen Zellen des Granulationsgewebes mit der Regeneration der Basalmembranzone beginnen (1, 2).
- Nach dem epithelialen Wundschluss wird ein zellarmes, matrixreiches Narbengewebe aufgebaut. Die epidermale Hyperproliferation und abweichende Keratinisierung, nachweisbar an der Keratin-6- und -16-Expression, normalisiert sich. Im darunter liegenden Bindegewebe finden noch für längere Zeit Umbauprozesse statt, die das zellreiche, matrixarme Granulationsgewebe in ein zellarmes, matrixreiches Narbengewebe umwandeln. Der physiologische Wundheilungsprozess kann durch multiple lokale Störungen und systemische Grunderkrankungen behindert werden. Zu diesen Faktoren gehören z. B. Diabetes mellitus, periphere arterielle Verschlusskrankheit, chronische venöse Insuffizienz, Adipostas, Infektionen, Protein-Energie-Mangelernährung, Medikamente, onkologische Interventionen, wie Bestrahlung und Chemotherapie, sowie das Rauchen und Alkoholmissbrauch (1, 2).
Einfluss von Antikoagulanzien
Dass Antikoagulanzien häufig unerwünschte Blutungen verursachen können, liegt in der „Natur der Sache“, ist aber auch abhängig von der Dosierung, der Nierenfunktion, der Pharmakokinetik und Galenik sowie von weiteren Faktoren. Dabei scheinen Studien zu belegen, dass direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) generell ein niedrigeres Blutungsrisiko als Vitamin-K-Antagonisten (VKA) aufweisen. Eine Studie von Lindhoff-Last und Kollegen mit insgesamt 193 Patienten, die unter Antikoagulanzientherapie eine therapiebedürftige Blutung entwickelten, hat sogar herausgefunden, dass die 30-Tage Mortalitätsrate unter mit DOAK behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter klassischen Gerinnnungshemmern wie VKA um mehr als die Hälfte niedriger ist (17,5 versus 8,3 %) (3).
NSAR und Wundheilung
Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ist die reversible Hemmung der Cyclooxygenase. Hierdurch wird die Bildung von Prostaglandinen und Thromboxan vermindert. Prostaglandine vermitteln Schmerz und Entzündungsprozesse und haben schleimhautprotektive Effekte im Magen-Darm-Trakt. Die Hemmung der Cyclooxygenase führt zu unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Etwa 1 % der Patienten, die NSAR einnehmen, werden wegen Ulkuskomplikationen, wie Blutungen oder Perforationen, in ein Krankenhaus eingewiesen. Bei gleichzeitiger Dauerbehandlung mit oralen Antikoagulanzien und NSAR ist, mehr noch als bei der Monotherapie, vor allem das Risiko für gastrointestinalen Blutungen erhöht. Aber auch andere Blutungskomplikationen, z. B. Hämatome und Nasenbluten, sind in Einzelfällen beschrieben (4).
Nach der Recherche von Beitz, die sich auf über 200 internationale Artikel unter Einschluss von Fallbeobachtungen und tierexperimentellen Studien stützt, beeinträchtigen Ibuprofen und Diclofenac das Wachstum von Zellen und die Zugfestigkeit regenerierter Gewebe bei der Wundheilung (5). Warfarin zeigt die seltene, aber bekannte Nebenwirkung der Hautnekrose, die bei schätzungsweise 0,01–0,1 % der Patienten auftritt. Fälle von gangränöser Hautnekrose, die bei einer gerinnungshemmenden Therapie vorkommen, wurden seit den 1950er-Jahren beschrieben (6).
Studie zur Heilungszeit unter Medikamenten
Khalil und Kollegen aus Moe in Australien führten eine Studie durch, um den Einfluss von Medikamenten auf die Heilungszeiten verschiedener Wundtypen, einschließlich akuter Wunden und Beingeschwüren, zu untersuchen (7). Es wurde ein prospektives Längsschnittstudiendesign verwendet, bei dem anonymisierte Daten mit einem elektronischen mobilen Wundversorgungs-Datenbanksystem gesammelt wurden. Die drei Hauptkategorien bestanden in der Demographie der Patienten, der Art der Wunden und der Behandlungsmerkmale.
Die Daten für akute Wunden wurden von 1.732 Patienten mit insgesamt 2.089 Wunden gesammelt. Die durchschnittliche Heilungszeit betrug etwa 35 Tage. Der einzige signifikante Zusammenhang bei Arzneimitteln war die Chemotherapie, die die Heilungszeit um 21 Tage verlängerte (p = 0,048). Dies trifft ebenso auf die Faktoren Alter > 65 Jahre, Irritation der Wunde, mangelnde Adhärenz und Infektionen zu. Es gab keine signifikanten Trends zu verkürzten Heilungszeiten mit Antikoagulanzien (1,7 Tage, p = 0,673).
Nichtsteroidale Antirheumatika waren mit einer nicht-signifikanten Verlängerung der Heilungszeit verbunden (2,17 Tage, p = 0,707) (7).
Unter Beingeschwüren litten 264 Patienten mit insgesamt 370 Beingeschwüren. Die durchschnittliche Heilungszeit von Beingeschwüren betrug 73 Tage. Keine der diesbezüglich untersuchten Medikamentenklassen hatte einen signifikanten Einfluss auf die Heilungszeit. Sowohl Antikoagulanzien als auch NSAR verlängerten die Heilungszeit um 22,5 Tage (p = 0,08) bzw. 12,5 Tage (p = 0,3) (7). (Signifikanziveau: Allgemein wird akzeptiert, dass bei einem p-Wert kleiner 0,05 die Nullhypothese abzulehnen ist.)
Fazit
Die Kombination von Antikoagulanzien und nichtsteroidalen Antirheumatika ist wegen des Blutungsrisikos beim Wundheilungsprozess zu vermeiden. Trotz weitverbreiteter Ansicht in Praxis und Literatur ist die Wundheilung nicht, wie z. B. in Gegenwart einer Zytostatikatherapie, unter NSAR und Gerinnungshemmern signifikant verzögert. Lediglich die verlängerte Heilungszeit von Beingeschwüren unter Antikoagulanzien ist einer Beachtung wert.
