Bisher war es kaum möglich, genau auf zellulärer oder molekularer Ebene zu analysieren, was bei Kleingefäßerkrankungen im Gehirn passiert. Auch die winzigen Adern im menschlichen Gehirn lassen sich nicht direkt untersuchen. Doch in den vergangenen Jahren haben die Münchner Wissenschaftler um Prof. Dr. Dominik Paquet, Professor für Neurobiologie am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD), wichtige Erkenntnisse dazu gewonnen.
Fehlen des Foxf2-Gens ist Ursache der zerebralen Kleingefäßerkrankung
Dafür veränderten sie Endothelzellen in Mäusen und in einem aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) entwickelten menschlichen Modell genetisch so, dass sie bestimmte Proteine nicht mehr produzieren können. An de Endothelzellen beginnt die Kleingefäßerkrankung häufig. Das Foxf2-Gen ist ein von den Forschern zuvor identifiziertes Risikogen für Schlaganfall. Durch die gezielte Ausschaltung dieses Gens fehlt den Zellen das entsprechende Protein. Dies verschlechtert die Funktion von kleinen Hirngefäße und führt zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn vor schädlichen Einflüssen schützt.
„Damit ist das Fehlen von Foxf2 ohne Zweifel eine der grundlegenden Ursachen der zerebralen Kleingefäßerkrankung.“
Prof. Martin Dichgans, LMU Klinikum München
Tie2-Gen hält die Gefäße gesund
Foxf2 ist ein Transkriptionsfaktor, der viele weitere Gene aktiviert. Unter anderem, wie die Münchner Forschenden herausfanden, das Gen Tie2 und dessen nachgeschalteten Gene im sogenannten Tie-Signalweg. Ein in Endothelzellen normal aktiviertes Tie2-Gen beziehungsweise ein normal arbeitender Tie2-Signalweg sind entscheidend daran beteiligt, die Gefäße gesund zu halten.
Experimente am menschlichen Blutgefäßmodell bestätigt
Ohne Tie2 steigt zum Beispiel das Risiko für Entzündungsreaktionen in den Endothelzellen größerer Gefäße. Das wiederum fördert Arteriosklerose und das Schlaganfall- und Demenz-Risiko. „Wir haben unsere Ergebnisse auf verschiedenen molekularen Ebenen abgesichert“, sagt Prof. Martin Dichgans, Direktor des Instituts für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD). „Und wir konnten ihre Relevanz für den Menschen auch in Experimenten mit unserem neuentwickelten menschlichen Blutgefäßmodell bestätigen“, sagt Paquet.
Therapie gegen Kleingefäßerkrankung entwickelt
Last not least haben die Forschenden auch eine Therapie gegen die gestörte Funktion der kleinen Hirngefäße getestet, die auf ihren neuen Erkenntnissen beruht. Der Medikamenten-Wirkstoff AKB-9778 aktiviert spezifisch Tie2. „Durch die Behandlung konnten wir nicht nur den Tie2-Signalweg normalisieren, sondern auch die gestörte Gefäßfunktion wiederherstellen“, sagt Neurologe Dichgans. Mit dieser Therapie könnte eventuell auch das Risiko für Schlaganfall und Demenz gesenkt werden.
„Ich würde jetzt gerne verkünden, dass wir schon eine Studie mit Patienten vorbereiten, in denen dieser Wirkstoff geprüft wird“, sagt Dichgans, „aber es ist augenblicklich nicht ganz einfach an die Substanz heranzukommen, weil sie gerade in klinischen Studien für den Einsatz bei Augenerkrankungen geprüft wird.“ Die Forschenden suchen nun nach verwandten Wirkstoffen, die sich für die klinische Erprobung bei Kleingefäßerkrankungen eignen könnten.
