Metabolisches Syndrom und Biofaktoren - Insulinresistenz, Diabetes mellitus, diabetische Folgeerkrankungen

Metabolisches Syndrom: Vorläufer des Diabetes mellitus und eine Kombination aus den vier kardiometabolischen Risikofaktoren

1. abdominale Adipositas
2. arterielle Hypertonie
3. Störungen des Lipidstoffwechsels, vor allem erhöhte Triglyceridwerte und niedrige HDL-Cholesterinwerte
4. erhöhter Nüchternblutzucker bzw. Insulinresistenz

Das Bindeglied in der Pathophysiologie des metabolischen Syndroms ist die Insulinresistenz, die zu einer gestörten Glukoseverwertung und schließlich einer übermäßigen Insulinproduktion führt, was wiederum den Lipidstoffwechsel und die Bluthochdruckregulation negativ beeinträchtigt. Die abdominale Adipositas, insbesondere das viszerale Fettgewebe, führt zu einer vermehrten Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine, wodurch die Insulinresistenz weiter verstärkt wird. Rund 30 % der Erwachsenen in Industrieländern sind betroffen, wobei das Risiko mit zunehmendem Alter und Übergewicht steigt.^2,3

Welchen Stellenwert haben Biofaktoren?

Zu den Biofaktoren gehören insbesondere Vitamine und Mineralstoffe – Substanzen, die der Körper für seine physiologischen Funktionen benötigt und die eine gesundheitsfördernde oder krankheits­vorbeugende biologische Aktivität besitzen. Bei der Regulierung des Insulin- und Glukosestoffwechsels, und daher im Kontext von Insulinresistenz, metabolisches Syndrom und Diabetes, spielen insbesondere Magnesium, Zink und Chrom eine Rolle.

Magnesium^10-14 spielt eine zentrale Rolle im Insulin- und Glukosestoffwechsel. Ein niedriger Magnesiumspiegel ist eng mit einer verminderten Insulinempfindlichkeit und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle verbunden. Magnesium unterstützt die Funktion von Insulinrezeptoren und zudem die Signalübertragung des Insulins in die Zellen, wodurch es zur Verbesserung der Insulinresistenz beiträgt. Im Hinblick auf das metabolische Syndrom zeigt ­Magnesium ebenfalls schützende Effekte. Es hilft, den Blutdruck zu regulieren, verbessert die Lipidprofile – einschließlich der Erhöhung von HDL-Cholesterin und der Senkung von Triglyceriden – und wirkt außerdem entzündungshemmend, was das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern kann. Auch konnte in Studien gezeigt werden, dass eine höhere Magnesiumaufnahme das Risiko für Typ-2-Diabetes senkt, indem der Biofaktor die Insulinempfindlichkeit verbessert und die Blutzuckerkontrolle stabilisiert. Bei bereits bestehendem Diabetes kann eine ausreichende Magnesiumzufuhr die Blutzuckerkontrolle unterstützen und zudem die Insulinresistenz verringern.

Unterer Grenzwert für Serummagnesium bei 0,85 mmol/l

Laut einem internationalen Konsens zur Standardisierung des Serummagnesium-­Referenzbereiches gilt ein Serumwert von 0,85 mmol/l Magnesium als Mindestziel.^15,16 Bei einem Wert ≥ 0,85 mmol/l (≥ 2,1 mg/dl) kann von einem ausreichend guten Magnesiumstatus ausgegangen werden. Die Diagnose eines Magnesiummangels erfordert allerdings auch die Berücksichtigung der klinischen Symptomatik.¹⁷ Da der größte Teil des Magnesiums intrazellulär vorliegt – nur 5 % befinden sich extrazellulär und weniger als 1 % im Serum und der interstitiellen Flüssigkeit – spiegelt das Serummagnesium nicht den exakten Magnesiumstatus wider. Der Organismus reguliert den Magnesiumspiegel im Serum durch Anpassung der intestinalen Resorption, der renalen Ausscheidung und der Mobilisierung von Magnesium aus den körpereigenen Speichern Knochen und Muskeln. Somit kann eine normale Serummagnesiumkonzentration einen intrazellulären Magnesiummangel maskieren.¹⁸

Magnesiummangel ausgleichen

Der Ausgleich eines Magnesiummangels kann durch eine orale Supplementierung in Tagesdosen von rund 300 mg Magnesium – gelegentlich höher – erfolgen. Dabei sollten als Arzneimittel zugelassene Präparate gewählt werden, die sich durch eine hohe Bioverfügbarkeit auszeichnen. Studien zeigten bereits in früheren Untersuchungen überwiegend, dass organisch gebundene Magnesiumsalze eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu anorganisch gebundenen Salzen aufweisen.¹⁹ Und unter den organisch gebundenen Magnesiumsalzen konnte ferner vor allem Magnesiumorotat durch eine Absorptionsrate von bis 90 % und eine schnelle Wirkstoff-Freisetzung innerhalb von 10 Minuten überzeugen.²⁰

Der Biofaktor Zink^21-23 spielt eine entscheidende Rolle in der Regulation des Glukosestoffwechsels, insbesondere in Bezug auf Insulin. Ein Zinkmangel kann zu einer Insulinresistenz beitragen. Als zentraler Bestandteil des Insulinmoleküls stabilisiert Zink dessen Struktur und ermöglicht die Speicherung und Freisetzung aus den Beta-­Zellen der Bauchspeicheldrüse. Insulin wird zunächst als Prä-Pro-Insulin synthetisiert, das im Endoplasmatischen Retikulum zu Pro-Insulin umgewandelt wird. Dieses Pro-Insulin wird als Zinkkristall in den Granula der Beta-Zellen gespeichert, wobei sechs Moleküle Pro-Insulin mit zwei Molekülen Zink verbunden sind. Hohe Zinkmengen stabilisieren diese Pro-Insulin-Hexamere und unterstützen die Sekretion von Insulin.

Zink fungiert auch als Co-Faktor für die Insulinwirkung in den Zellen. Es aktiviert die Phosphoinositol-3-Kinase-/Proteinkinase-B-Kaskade, die eine Rolle bei der Insulinsensitivität spielt. Das Spurenelement wirkt zudem antioxidativ und kann proinflammatorische Zytokine wie Interleukin-1β und NF-kappa-B unterdrücken. Dadurch schützt Zink die insulinproduzierenden Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor oxidativem Stress und Entzündungen.

Eine Supplementierung zum Ausgleich eines Zinkmangels bei Personen mit Prädiabetes und Typ-2-Diabetes kann die Blutzuckerkontrolle und die Parameter des Lipidstoffwechsels verbessern,²⁴ antiinflammatorisch wirken, die Wundheilung und damit die Prävention des diabetischen Fußsyndroms unterstützen²⁵ und einen präventiven Nutzen auf die diabetische Neuropathie und Retinopathie zeigen.^26,27

Zink supplementieren

Der sogenannte Tolerable Upper Intake Level – die höchste und gleichzeitig sichere Dosierung bei langfristiger Einnahme ohne negative gesundheitliche Wirkungen – liegt bei 25 mg Zink pro Tag.²⁸ Wenn längerfristig dahingegen täglich 50 mg Zink oder mehr zugeführt werden, sind Anämien, Störungen im Eisen- oder Kupferhaushalt, des Immunsystems oder des Fettstoffwechsels möglich.²⁹ Die akute Form einer Zinkintoxikation mit Übelkeit und Erbrechen, Krämpfen, Durchfall, Inappetenz und Kopfschmerzen tritt (erst) nach Zufuhr von Tagesdosen oberhalb 200 bis 400 mg Zink auf.

Chrom³⁰ in seiner dreiwertigen Form als Chrom(III) kann die Insulinsensitivität der Zellen erhöhen, wodurch die Glukose­aufnahme aus dem Blut verbessert und der Blutzuckerspiegel gesenkt wird. Ein Chrommangel hingegen mit einer täglichen Chromaufnahme von weniger als 20 μg kann zu einer Insulinresistenz führen, aber auch zu erhöhten Cholesterin- und Triglyceridwerten. Laut Studienlage kann eine orale Supplementierung mit 200 bis 400 µg Chrom (III) täglich die Parameter des Glukose- und Lipid­stoffwechsels verbessern und zu einer stabileren Blutzuckereinstellung führen, wodurch betroffene Patienten weniger Anti­diabetika benötigten.³¹ Die Daten unterstützen die Sicherheit und den therapeutischen Nutzen einer Chrom-Substitution, um einem Diabetes mellitus vorzubeugen bzw. diesen zu behandeln. Weitere gut designte Studien sind jedoch wünschenswert.

Diabetische Neuropathie und die Rolle von Vitamin B₁

Um in den Prozess der diabetischen Neuropathie einzugreifen, ist neben einer verbesserten Stoffwechseleinstellung und dem Verzicht auf nervenschädigende Risiko­faktoren wie Alkoholabusus und Rauchen auch an eine ausreichende Versorgung mit dem Biofaktor Vitamin B₁ (Thiamin) zu denken. Der wirksame Metabolit von Thiamin, das Thiamindiphosphat, wird unter anderem direkt in den peripheren Nervenzellen gebildet und dient als Coenzym im Kohlenhydratstoffwechsel. Insbesondere ist Thiamin ein wichtiger Cofaktor für das Enzym Transketolase, das im Pentosephosphatweg eine zentrale Rolle spielt. Dieser Stoffwechselweg produziert NADPH, das für die antioxidative Abwehr gegen Zellschäden wichtig ist. Ein Thiaminmangel verringert die Transketolase-Aktivität, was zu einem erniedrigten NADPH-Spiegel führt und oxidativen Stress erhöht. Hoher oxidativer Stress wiederum fördert die Bildung der AGEs (Advanced Glycation Endproducts).

Bei Hyperglykämie kommt es daher zu einem vermehrten Vitamin-B₁-Bedarf. Ebenfalls wichtig: Bei Patienten mit einem Diabetes mellitus kann es krankheitsbedingt zu drei- bis vierfach erhöhten renalen Vitamin-B₁-Verlusten kommen.³⁹ Außerdem ist daran zu denken, dass der Körper nur geringe Mengen des wasserlöslichen Vitamins und nur über kurze Zeit speichern kann. Das durch die Hyperglykämie sowieso erhöhte Neuropathie-Risiko kann dadurch weiter verstärkt werden.

Substitution: Benfotiamin versus Thiamin

Der Transport von Thiamin in den ­Körper erfolgt durch aktiven und passiven Transport, abhängig vom Konzentrationsgradienten. Der Mechanismus für die Aufnahme von Thiamin aus dem Dünndarm in die Enterozyten erfolgt hautsächlich aktiv, das heißt unter Energieaufwand. Thiamin wird durch Thiamin-Transporter gegen den Konzentrationsgradienten in die Zellen transportiert. Der Transporter nutzt Energie in Form von ATP, um Thiamin in die Enterozyten zu schleusen.

Wenn die Thiaminkonzentration in den Zellen bereits höher ist als im Darm, kann Thiamin auch durch passiven Transport in die Zellen aufgenommen werden. Dieser Transport benötigt keine Energie, da er durch Diffusion über spezielle Transportproteine erfolgt, die Thiamin entlang seines Konzentrationsgradienten aufnehmen. Über diesen Weg werden deutlich geringere Mengen resorbiert. Daher wird Thiamin häufig durch Benfotiamin ersetzt, eine lipidlösliche Vorstufe mit 5-fach höherer Bioverfügbarkeit,^40,41 die auch ohne Transporter direkt ins Blut und von dort wieder in die Zellen der abhängigen Organe gelangt. Zum Vergleich: Äquimolare Mengen von Thiamin steigern die Trans­ketolase-Aktivität um 20 %, Benfotiamin um bis zu 400 %.

Durch eine gezielte Supplementierung mit dem Provitamin Benfotiamin kann ein nervenschädigender Thiaminmangel ausgeglichen und es können über eine Aktivierung der Thiamin-abhängigen Transketolase die oben genannten pathogenen Stoffwechselwege gehemmt werden. Dadurch wirkt das Benfotiamin zelltoxischen metabolischen Veränderungen entgegen und kann Symptome einer Neuropathie lindern. In Studien konnte der Biofaktor im Vergleich zu Placebo die Nervenleitgeschwindigkeit verbessern und die klinischen Beschwerden – messbar anhand des Neuropathy Symptom Score – lindern.^42,43

Zur Erinnerung: Der Neuropathy Symptom Score ist ein klinisches Bewertungssystem, das verwendet wird, um die Schwere und das Ausmaß von Symptomen einer Neuropathie zu beurteilen. Die Symptome, die in den Score einfließen können, sind Schmerzen (z. B. brennende, stechende oder schneidende Schmerzen), Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Parästhesien, Schwäche und eine verminderte Sensibilität.

Vitamin-B₁-Supplementation: Empfehlung für die Praxis

Der labordiagnostische Nachweis eines Vitamin-B₁-Mangels kann sich aufgrund der beschriebenen Zusammenhänge als schwierig erweisen. Bei Verdacht auf einen Mangel empfiehlt sich daher ein Therapieversuch mit oral verabreichtem Vitamin B₁ in Form von Benfotiamin. Verschiedene randomisierte Studien prüften unterschiedliche Tagesdosen, und die optimale Dosis wurde bei zweimal täglich 300 mg Benfotiamin angegeben.⁴⁴

Zu beachten: Erst bei oralen Gaben von Tagesdosen oberhalb 3 g über einen langen Zeitraum wurde vereinzelt über Schwitzen, Herzrasen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Juckreiz und Urtikaria berichtet.⁴⁵

Vitamin-B₁₂-Mangel und diabetische Neuropathie

Vitamin B₁₂ wird in Leber und Muskulatur gespeichert. Dadurch entwickeln sich Mangelsymptome erst über Wochen und Monate mit anfangs unspezifischen Beschwerden wie Müdigkeit, Erschöpfung, Konzentrationsstörungen und Gangunsicherheit. Bleibt der Vitamin-B₁₂-Mangel unbehandelt, können sich allerdings schwerwiegendere Störungen entwickeln, die die Blutbildung im Knochenmark sowie das zentrale und periphere Nervensystem betreffen. Hämatologisch steht die megaloblastäre und hyperchrome makrozytäre Anämie im Vordergrund, die durch übliche Labormarker gut zu diagnostizieren ist.

Neuropsychiatrische Mangel­symptome können den Blutbildveränderungen allerdings um Monate oder sogar Jahre vorausgehen oder ganz ohne parallele häma­tologische Veränderungen auftreten. Im Zentralnervensystem kommt es dann zu Störungen der Tiefensensibilität durch eine Leitungsstörung in den Hinterstrangbahnen des Rückenmarkes und der Pyramidenbahn (funikuläre Myelose) – klinisch erkennbar an einer Stand- und Gangunsicherheit und Pyramidenbahnsymptomen mit Spastik und Pyramidenbahnzeichen sowie ein Einschnür- oder Manschettengefühl an den Unterschenkeln und Fußgelenken. Zusätzlich kann es zu neurologischen Ausfällen an den peripheren sensiblen Nervenfasern im Sinne einer Polyneuropathie kommen, die sich mit Taubheit, Kribbelgefühl und Parästhesien an Händen und Füßen manifestiert.⁴⁶

Praxistipp: Ein Vitamin-B₁₂-Mangel kann auch zu zerebralen und kognitiven Dysfunktionen^47-49 führen.

Außerdem kann ein Vitamin-B₁₂-Mangel bei Typ-2-Diabetikern mit einem erhöhten Risiko für eine kardiovaskuläre autonome Neuropathie assoziiert sein, einem unabhängigen Risiko­faktor der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität.⁵⁰

Mögliche Ursachen eines Vitamin-B₁₂-Mangels

verminderte alimentäre Zufuhr

• vegane und vegetarische Ernährung bzw. geringer Fleischkonsum
• generelle Mangelernährung bei Diät oder malignen Erkrankungen

Resorptionsstörungen

• perniziöse Anämie
• Magen-Darm-Erkrankungen: wie Zöliakie, Morbus Crohn, Reizdarmsyndrom oder Helicobacter-pylori-­Infektionen
• Gastrektomie, bariatrische Chirurgie
• Alkoholabusus
• genetisch bedingte Störungen der Resorption
• Pankreasinsuffizienz

Störungen der Vitamin-B₁₂-Verwertung

• Lebererkrankungen, Niereninsuffizienz

Pharmakotherapie

• Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida: Reduktion der Magensäureproduktion, was die Freisetzung von Vitamin B₁₂ aus der Nahrung erschwert⁵¹
• Antibiotika
• Metformin (siehe Kasten)

Labordiagnostik bei Verdacht auf einen Vitamin-B₁₂-Mangel^59-61

Die Messung des Gesamt-Vitamin-B₁₂-Serumspiegels gilt als kostengünstiger Labormarker für die Diagnose. Werte unter 200 ng/l weisen auf einen Vitamin-­B₁₂-Mangel hin:

• Gesamt-Vitamin-B₁₂-Serumspiegel: Normbereich 200 – 1.000 ng/l
• Serumspiegel < 200 ng/l: Vitamin-B₁₂-Mangel bestätigt

Dennoch gilt es zu berücksichtigen, dass der Gesamt-Vitamin-B₁₂-Serumspiegel ein später und unsensitiver Marker für einen Vitamin-B₁₂-Mangel ist, da vorwiegend die inaktive Speicherform gemessen wird. Bei Konzentrationen im unteren Referenzbereich zwischen 200 und 400 ng/l kann trotz eines scheinbaren Normalwertes ein intrazellulärer Vitamin-B₁₂-Mangel vorliegen. Dann empfiehlt sich eine weiterführende Diagnostik:

• Serumspiegel 200 - 400 ng/l: Holotranscobalamin (Holo-TC) und Methymalonsäure (MMA) messen

Der Holo-TC-Wert hat sich als sehr sensitiv und spezifisch für einen Vitamin-B₁₂-Mangel erwiesen, da er die Menge an Vitamin B₁₂ wiedergibt, die tatsächlich aktiv für die Zellen verfügbar ist. Holo-TC ist besonders nützlich bei subklinischen Mängeln, wenn die Symptome noch nicht offensichtlich sind, aber der Körper bereits Schwierigkeiten hat, das Vitamin B₁₂ effektiv zu nutzen.

• Holo-TC-Serumspiegel < 50 pmol/l: Vitamin-B₁₂-Mangel bestätigt
• MMA-Serumspiegel > 271 nmol/l: Vitamin-B₁₂-Mangel bestätigt

MMA-Serumspiegel können auch bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Ist die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) erniedrigt, ist der Holo-TC-Wert ausschlaggebend. Bleibt der Vitamin-B₁₂-Status unklar, ist aufgrund der guten Verträglichkeit eine Supplementierung ratsam, deren Erfolg klinisch und anhand der Laborparameter verifiziert werden kann.

Vitamin-B₁₂-Mangel ausgleichen⁶²

Die Therapie kann hochdosiert oral oder parenteral erfolgen, da sich beide Applikationsformen in Studien als vergleichbar wirksam erwiesen haben. In schweren und akuten Fällen sollte initial eine parenterale Therapie erfolgen.

Für die Langzeittherapie zum Ausgleich eines Vitamin-B₁₂-Mangels stellt eine orale Supplementierung für viele Patienten aufgrund der häufig lebenslangen Therapie eine Erleichterung im Vergleich zur parenteralen Substitution dar. Selbst bei Patienten mit Resorptionsstörungen kann durch eine hochdosierte orale Gabe ein Mangel an dem Biofaktor ausgeglichen werden – unabhängig vom Intrinsic-Faktor durch passive Diffusion. Der Ausgleich des Vitamin-B₁₂-Mangels in Tagesdosen von 1.000 µg ist durch die Möglichkeit einer hochdosierten oralen und gut verträglichen Darreichungsform erleichtert worden.^63-65

Niedrigere Dosierungen, wie sie in Nahrungsergänzungsmitteln enthalten sind, sind für die Therapie eines Vitamin-B₁₂-Mangels nicht ausreichend. Da der therapeutische Erfolg von der Schwere und der Dauer der Symptome abhängig ist, sollte eine Supplementation so früh wie möglich eingeleitet werden. Erfolgt die Behandlung zu spät, können die Folgen irreversibel sein.