Epigenetik sorgt für funktionierende Plazenta

Bei allen weiblichen Säugetieren und auch beim Menschen wird der heranwachsende Fötus in der Gebärmutter über die Plazenta versorgt. Über dieses nur vorüber­gehend bestehende Organ steht der Fötus mit dem Blutkreislauf der Mutter in Verbindung, erhält Nährstoffe und Sauerstoff und gibt Abfallprodukte ab. Bei einer Plazentainsuffizienz ist die Versorgung des Fötus gefährdet. Verantwortlich dafür ist in der Regel eine Entwicklungsstörung der Blutgefäße der Plazenta.

Abnormes Wachstum der Blutgefäße der Plazenta stört Fötusentwicklung

Der Gefäßspezialist Hellmut Augustin vom DKFZ und der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg weiß um die enorme Bedeutung der Blutgefäßentwicklung während der Schwangerschaft. Er erklärt: „Abnormes Wachstum der Blutgefäße der Plazenta ist die Hauptursache für Wachstumsverzögerungen des Fötus.“ Um besser zu verstehen, wie es zu solchen Fehlbildungen kommen kann, hat Augustin mit seinem Team nun auf der Ebene einzelner Zellen räumlich aufgeschlüsselt die Blutgefäße der Maus-Plazenta untersucht. Die Forschenden konzentrierten sich dabei auf die Endothelzellen, die das Innere der Blutgefäße auskleiden und bei der Neubildung von Blutgefäßen eine entscheidende Rolle spielen. Ins Visier nahmen sie die Endothelzellen aus demjenigen Bereich der Maus-Plazenta, der den Chorionzotten beim Menschen entspricht.

Epigenetik sorgt für funktionierende Plazenta: DNA-Methylierung

Dabei stellten sie fest, dass in der normal ausgebildeten Plazenta die Aktivität bestimmter, kritischer Gene in den Endothelzellen von der mütterlichen zur fetalen Seite hin abnimmt. Diese Zonierung entsteht in Abhängigkeit von der Stärke des Blutflusses. Was steckt dahinter? Verantwortlich für stärkere oder schwächere Genexpression in der Zelle sind epigenetische Mechanismen wie die DNA-Methylierung. Daher analysierten die Forschenden die Enzyme, die für die Methylierung der DNA zuständig sind, die sogenannten DNA-Methyltransferasen. Dabei entpuppte sich die DNA-Methyltransferase DNMT3A als hauptverantwortlich für die Erbgut-Methylierung im fetalen Plazenta-Endothel.

Wurde DNMT3A in den Endothelzellen der Mäuse genetisch ausgeschaltet, so nahm die DNA-Methylierung ab und die in räumliche Zonen gegliederte Genexpression der Endothelzellen brach zusammen. Die Entwicklung der Plazentagefäße, die für den Fötus von entscheidender Bedeutung ist, war beeinträchtigt. Das hatte ein verzögertes Wachstum zur Folge, das sich auch noch nach der Geburt bemerkbar machte.

Präeklampsie-Patientinnen

Um herauszufinden, ob diese an Mäusen erzielten Ergebnisse mit Befunden bei werdenden Müttern korrelieren, durchforstete das Team um Augustin die Gen-Datenbanken: Dabei verglichen sie bereits veröffentlichte Einzelzell-RNA-Sequenzdaten von Endothelzellen aus gesunden Plazenten mit Plazenten von Frauen, die an einer Präeklampsie litten. Wie aufgrund der an der Maus erzielten Ergebnisse zu erwarten war, wies das Plazenta-Endothel der Präeklampsie-Patientinnen eine verringerte DNMT3A-Expression auf.

„Die Kombination der aussagekräftigen Mausdaten mit den korrelativen Patientinnen-Daten legt nahe, dass DNMT3A eine entscheidende Rolle in der gesunden Entwicklung der Plazentagefäße spielt – und dass ein Mangel dieses Enzyms maßgeblich zur Entstehung einer Plazentainsuffizienz beitragen könnte“, erklärt die Erstautorin der Publikation, Stephanie Gehrs. „Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen, die zur Plazentainsuffizienz führen, bildet die Grundlage für zukünftige Ansätze, Schwangerschaftsstörungen besser zu verstehen und möglicherweise gezielter zu behandeln.“

• Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Das DKFZ wird zu 90 % vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 % vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

Gehrs S et al., Dev. Cell 2025. DOI: 10.1016/j.devcel.2024.12.037

Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum