Erfolgreiche Anwendung einer ASO-Therapie bei frühkindlicher Epilepsie
Erstmals kam bei einem Frühgeborenen mit SCN2A-assoziierter Epilepsie eine Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapie zum Einsatz. Die gezielte Modulation der SCN2A-mRNA führte zu einer signifikanten Anfallsreduktion.
SCN2A-assoziierte Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (SCN2A-DEE)
Entwicklungsstörungen und Epilepsien des Kindesalters sind häufig genetisch bedingt. Die SCN2A-DEE wird durch Mutationen im SCN2A-Gen verursacht. Dieses Gen führt zur Produktion eines Natriumkanals, der eine entscheidende Rolle bei der Funktion von Nervenzellen spielt. Veränderungen in diesem Gen führen zu einem fehlerhaften Protein und zu einer gestörten Signalübertragung im Gehirn. Die Folge: sehr frühe epileptische Anfälle mit Beginn vor dem dritten Lebensmonat und schwere Entwicklungsstörungen.
Ein Kind kommt im LMU Klinikum zu früh auf die Welt und leidet fast ununterbrochen an epileptischen Anfällen (Anfallsfrequenz von 20–25 pro Stunde). Das Mädchen leidet an einer sehr seltenen Erkrankung, der SCN2A-assoziierte Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (SCN2A-DEE). Alle herkömmlichen, anfallsunterbrechenden Therapien bleiben erfolglos.
Ein interdisziplinäres Team des LMU Klinikums sowie des TUM Klinikums entschied sich zur Anwendung von Elsunersen, einem gapmer Antisense-Oligonukleotid (ASO), das gezielt die SCN2A-mRNA abbaut und so die Synthese des pathogenen Proteins unterbindet.
Ergebnisse: Reduktion der Anfallsfrequenz durch ASO-Therapie
Die Ärzte spritzten dem Mädchen das Elsunersen direkt in den Rückenmarkskanal. Parallel erfolgte eine konventionelle Therapie. Ergebnis: eine Durchbrechung der permanent bestehenden Anfälle sowie im Verlauf die Reduktion der Anfallshäufigkeit um mehr als 60 Prozent auf fünf bis sieben Anfälle pro Stunde, die bis zum Alter von 22 Monaten anhielt und eine klinische Versorgungsstabilität ermöglicht. Gleichwohl blieben die gravierenden neurologischen Entwicklungsstörungen, möglicherweise aufgrund der schon langen Zeit mit der Erkrankung im Mutterleib. Was die Sicherheit der Behandlung betrifft, zeigten sich keine schwerwiegenden Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 20 Monaten Therapie mit 19 Verabreichungen.
© Dr. Matias Wagner - TUM Klinikum
Antisense-RNA
In Kontext von Präzisionstherapien spielen Antisense-Oligonukleotide (ASOs) eine besondere Rolle. Das sind kleine Nukleinsäure-Fragmente, die RNA binden und so zellbiologisch modulierend eingreifen können. Sie können beispielsweise die Produktion krankheitsfördernder Proteine hemmen. Das in der neuen Studie verwendete ASO ‚Elsunersen‘ zielt auf die mRNA des SCN2A-Gens ab und führt zu dessen Abbau. So kann kein fehlerhaftes Protein hergestellt werden, welches die Krankheitssymptome verursacht.
Zukunftsperspektiven: ASO-basierte Präzisionsmedizin in der Epileptologie
„Die Studie unterstreicht das Potenzial von ASO-Therapien für genetische Erkrankungen“, sagt Dr. Matias Wagner, Gruppenleiter für Nukleinsäuretherapien im Institut für Humangenetik am TUM Klinikum und während der Studienphase auch am LMU Klinikum tätig: „In Zukunft wird es einerseits den Einsatz von zugelassenen Medikamenten für Präzisionstherapien geben bzw. werden wir diese im Rahmen von klinischen Studien am Zentrum hinsichtlich ihrer Wirksamkeit erproben. Andererseits gibt es Patienten, für die noch keine derartige Therapieoption zur Verfügung steht. Für diese möchten wir wirksame ASO-Therapien entwickeln.“
„Mit dem Einzug von ASO-Therapien hat ein neues Kapitel der Epileptologie begonnen“, betont Prof. Ingo Borggräfe, Leiter des Pädiatrischen Epilepsiezentrums am LMU Klinikum: „Die erfolgreiche Behandlung setzt große klinische Erfahrung, erhebliche personelle und logistische Ressourcen und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit voraus, was die Ausrichtung unseres Zentrums jetzt und in den nächsten Jahren weiter prägen wird.“
Das Münchner Team und seine Kooperationspartner wollen nun ASOs für weitere seltene neuropädiatrische Erkrankungen entwickeln, eingebettet in kompetente Versorgungsstrukturen und aufbauend auf den gewonnenen Erkenntnissen und der Expertise der beteiligten Forschungsgruppen innerhalb dieses universitätsübergreifenden Netzwerks.
Wagner, M., Berecki, G., Fazeli, W. et al. Antisense oligonucleotide treatment in a preterm infant with early-onset SCN2A developmental and epileptic encephalopathy. Nat Med (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-03656-0
Quelle: Klinikum der Universität München
