Verhütung beim Mann – aktueller Stand
Die gesellschaftliche und medizinische Akzeptanz hormoneller Kontrazeptiva für Frauen befindet sich aktuell in einem deutlichen Wandel. Zunehmend wird diese Form der Empfängnisverhütung nicht mehr ausschließlich als selbstverständlich oder alternativlos betrachtet, sondern kritisch hinterfragt. Diese Entwicklung geht mit einer zunehmenden Sensibilisierung für die körperlichen und psychischen Belastungen einher, die mit der hormonellen Kontrazeption bei Frauen verbunden sein können. Sowohl Frauen als auch Männer artikulieren verstärkt den Anspruch, dass die Verantwortung für die Empfängnisverhütung nicht allein auf den Schultern der Frau lasten dürfe.
Dieses Umdenken findet Ausdruck nicht nur in gesellschaftlichen Diskursen, sondern auch im Rahmen internationaler gesundheitspolitischer Foren, wie etwa den Weltbevölkerungskonferenzen der letzten Jahre. Dort wird zunehmend betont, dass Männer nicht lediglich von den Vorteilen moderner Kontrazeption profitieren sollten, sondern auch bereit sein müssten, die mit der Anwendung verbundene Last, gegebenenfalls auch in Form einer medikamentösen Maßnahme, mitzutragen.
Dieses Anliegen steht im Zusammenhang mit einem grundlegenden Recht auf körperliche Integrität der Frau, insbesondere vor dem Hintergrund der alarmierenden Tatsache, dass jährlich mehrere hunderttausend Frauen infolge illegaler oder nicht fachgerecht durchgeführter Schwangerschaftsabbrüche versterben (1).Gleichzeitig lässt sich bei Männern ein wachsendes Interesse an einer aktiven Mitgestaltung der eigenen reproduktiven Gesundheit beobachten. Der Wunsch, sich nicht länger ausschließlich auf die Partnerin verlassen zu müssen, sondern eigenverantwortlich über die Kontrolle der Fruchtbarkeit zu entscheiden, wird zunehmend häufiger und deutlicher artikuliert. In umfangreichen, methodisch fundierten Erhebungen, die in verschiedenen Regionen der Welt – darunter Europa, Nord- und Südamerika, Australien sowie Asien – durchgeführt wurden, geben zwischen 80 und 90 % der befragten Männer an, prinzipiell bereit zu sein, neue kontrazeptive Methoden zu nutzen, auch wenn diese pharmakologischer Natur sind (2,17). Die zum Teil geäußerte Sorge, Frauen könnten dem männlichen Partner hinsichtlich der Anwendung solcher Methoden misstrauen, scheint angesichts der Studienlage unbegründet. Vielmehr zeigen sich Frauen in entsprechenden Befragungen überwiegend offen und zuversichtlich, was die Zuverlässigkeit und korrekte Anwendung männlicher Verhütungsmethoden durch ihre Partner betrifft (3).
Es gibt ein gesellschaftliches Bedürfnis nach wirksamen, sicheren und reversiblen Verhütungsmethoden für den Mann.
Die Datenlage spricht somit eindeutig dafür, dass ein gesellschaftliches Bedürfnis nach wirksamen, sicheren und reversiblen Verhütungsmethoden für den Mann besteht. Trotz jahrzehntelanger Forschung auf diesem Gebiet ist bislang jedoch kein entsprechendes Produkt in die klinische Routine überführt worden. Diese Diskrepanz zwischen Nachfrage und verfügbarem Angebot wirft die berechtigte Frage auf, worin die bisherigen Hürden bei der Entwicklung einer marktfähigen Methode für den Mann bestehen und wann endlich mit einer praktikablen und zugelassenen Option gerechnet werden kann.
Anforderungen
Die Entwicklung einer pharmakologischen Methode zur Empfängnisverhütung für den Mann unterliegt besonders hohen Anforderungen. Im Gegensatz zur Behandlung einer Erkrankung, bei der vorübergehende Nebenwirkungen zugunsten einer therapeutischen Wirkung akzeptiert werden können, oder zur hormonellen Kontrazeption bei Frauen, bei der eine mögliche Schwangerschaft mit ihren gesundheitlichen Risiken abgewendet werden soll, besteht bei der männlichen Kontrazeption eine grundsätzlich andere Ausgangssituation. Ein gesunder Mann würde sich freiwillig und dauerhaft einer pharmakologischen Intervention aussetzen, mit dem alleinigen Ziel, eine Schwangerschaft bei seiner Partnerin zu verhindern. Diese freiwillige Exposition gegenüber einem medikamentösen Wirkstoff erfordert daher eine besonders hohe Sicherheits- und Verträglichkeitsmarge.
Eine derartige Methode muss möglichst frei von unerwünschten Nebenwirkungen sein, insbesondere hinsichtlich des allgemeinen Wohlbefindens, der Körperzusammensetzung sowie der psychischen und physischen Leistungsfähigkeit. Ein negativer Einfluss auf die Sexualfunktion, insbesondere auf Libido, Erektionsfähigkeit und Ejakulation, ist inakzeptabel und würde die Akzeptanz der Methode sowohl bei den Anwendern selbst als auch bei deren Partnerinnen erheblich beeinträchtigen.
Zudem wird von einer solchen Methode ein rascher Wirkungseintritt erwartet, sodass die kontrazeptive Wirkung innerhalb eines absehbaren Zeitraums zuverlässig eintritt. Die Effektivität muss vergleichbar sein mit etablierten, von Frauen genutzten Verhütungsmethoden, sowohl in Bezug auf die Verhütungsrate als auch auf die Anwendungszuverlässigkeit.
Neben der Effektivität spielt auch die Reversibilität eine zentrale Rolle: Die Wiederherstellung der vollen Fertilität nach Absetzen der Medikation muss gewährleistet sein, da der Wunsch nach zukünftiger Vaterschaft ein wichtiges Kriterium für die Akzeptanz der Methode darstellt.
Ein weiterer entscheidender Aspekt ist die Sicherheit potenzieller Nachkommen. Teratogene Effekte oder andere substanzbedingte Schädigungen müssen ausgeschlossen sein. Die Entwicklung einer entsprechenden Methode muss zudem sicherstellen, dass die Anwendung für beide Partner akzeptabel ist – nicht nur in Bezug auf die gesundheitlichen Auswirkungen, sondern auch hinsichtlich Praktikabilität, kultureller Akzeptanz und sozialer Akkommodierbarkeit.
Schließlich sollte die Methode leicht verfügbar und finanziell tragbar sein, um eine möglichst breite Anwendbarkeit zu ermöglichen und eine gerechte Verteilung von Verantwortung in der Familienplanung zu fördern.
Vor diesem anspruchsvollen Hintergrund verwundert es nicht, dass viele der bislang unternommenen Ansätze zur Entwicklung einer medikamentösen Kontrazeption für den Mann die geforderten Kriterien nicht erfüllen konnten.
Von den verschiedenen Strategien hat bislang lediglich die hormonelle Kontrazeption das Stadium klinisch relevanter Studien erreicht, in denen die kontrazeptive Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen, also im Rahmen von Studien mit sexuell aktiven Paaren, die sich mindestens ein Jahr auf die Methode verlassen, überprüft wurde. Diese hormonellen Verfahren zielen auf eine reversible Suppression der Spermatogenese über Eingriffe in die hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse, unter Verwendung von Sexualsteroiden oder regelkreiswirksamen Hormonen.
Wirkprinzip
Die Ursprünge der hormonellen Kontrazeption für den Mann reichen zurück bis in die Zeit der Einführung der oralen Kontrazeptiva für die Frau. Auch wenn die Entwicklungen zunächst unterschiedlich verliefen, basieren beide Ansätze auf demselben physiologischen Prinzip: der gezielten Unterbrechung des endokrinen Regelkreises zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Gonaden. Diese hormonelle Achse ist zentral für die Regulation der reproduktiven Funktion bei beiden Geschlechtern.
Unter physiologischen Bedingungen stimulieren das von der Hypophyse freigesetzte follikelstimulierende Hormon (FSH) sowie das in den Leydig-Zellen unter dem Einfluss des luteinisierenden Hormons (LH) gebildete Testosteron die Sertoli-Zellen in den Hodenkanälchen. Diese sind maßgeblich an der Steuerung und Aufrechterhaltung der Spermatogenese beteiligt. Im Rahmen dieses komplexen Prozesses entwickeln sich aus den Spermatogonien – den Keimbahn-Stammzellen – über mehrere proliferative und differenzierende Zellteilungen hinweg reife, elongierte Spermatiden. Dieser Vorgang, der als Spermatogenese bezeichnet wird, stellt die Grundlage der männlichen Fertilität dar. Beim gesunden, zeugungsfähigen Mann beträgt die Anzahl der Spermien im Ejakulat mindestens 39 Millionen.
Das primäre Ziel einer hormonellen Kontrazeption beim Mann ist die Herbeiführung einer Azoospermie, also das vollständige Fehlen von Spermien im Ejakulat. Die bloße Unterdrückung des FSH erweist sich in diesem Zusammenhang als unzureichend, obwohl FSH eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Sertoli-Zell-Funktion spielt. Der Grund hierfür liegt in der Tatsache, dass die intratestikuläre Testosteronkonzentration einen essenziellen Beitrag zur Aufrechterhaltung der Spermatogenese leistet.
Eine Suppression der Spermatogenese ist demnach nur dann möglich, wenn auch die testikuläre Testosteronproduktion effektiv reduziert wird.
Ein vollständiges Erliegen der endogenen Testosteronproduktion ohne gleichzeitige externe Substitution hätte jedoch systemische Konsequenzen.
Es käme zu einem Zustand des Hypogonadismus mit klinisch relevanten Symptomen wie Libidoverlust, Stimmungsschwankungen, verminderter Muskelmasse sowie Knochendichteverlust. Da Testosteron nicht nur als Effektorhormon für den männlichen Phänotyp fungiert, sondern im Rahmen eines negativen Feedback-Mechanismus die Freisetzung von LH und FSH reguliert, nimmt es eine Schlüsselrolle in der hormonellen Kontrazeption des Mannes ein.
Vor diesem Hintergrund gilt die Gabe von exogenem Testosteron als zentrales Element hormoneller Kontrazeptionsstrategien.
Durch die externe Substitution werden die gonadotropen Releasing-Hormone supprimiert, wodurch sich die endogene Gonadotropinsekretion deutlich reduziert. Um jedoch eine vollständige Suppression der Gonadotropine – insbesondere von FSH – zu erzielen und damit die Spermatogenese wirksam zu unterdrücken, reicht die alleinige Gabe von Testosteron in vielen Fällen nicht aus. Daher wird ergänzend eine weitere Substanz eingesetzt, die die Sekretion von LH und FSH zusätzlich hemmt. Hierbei handelt es sich zumeist um ein Gestagen, typischerweise ein synthetisches Progesteronderivat.
Da Testosteron einer signifikanten hepatischen Metabolisierung unterliegt, dem sogenannten First-Pass-Effekt, ist eine orale Applikation nicht praktikabel. Stattdessen erfolgt die Verabreichung über parenterale Applikationsformen, etwa durch intramuskuläre Injektionen, subkutane Implantate oder transdermale Systeme wie Testosterongel (siehe Abb. 1). Diese Applikationsformen ermöglichen eine stabile und therapeutisch wirksame Testosteronkonzentration im peripheren Blut und unterstützen zugleich den Erhalt des Eugonadismus unter gleichzeitiger Suppression der Spermatogenese.
Multizentrische Studien und Nebenwirkungen
© Der niedergelassene Arzt
Die frühen klinischen Studien zur hormonellen Kontrazeption beim Mann dienten in erster Linie dem Nachweis des grundlegenden Wirkprinzips und waren überwiegend monozentrisch angelegt. Der monozentrische Studienaufbau hatte den Vorteil, dass standardisierte und exakt definierte Protokolle ohne interzentralen Bias umgesetzt werden konnten. Gleichzeitig war jedoch die Anzahl der Studienteilnehmer aus logistischen Gründen limitiert, was die Aussagekraft hinsichtlich generalisierbarer Effektivität und Verträglichkeit einschränkte. Darüber hinaus stellten begrenzte finanzielle Ressourcen eine zusätzliche Hürde für die Durchführung größerer, methodisch robuster Studien dar.
Erst in den letzten Jahren konnten multizentrische Studien realisiert werden, die sich durch eine deutlich höhere Teilnehmerzahl, einheitlichere Studiendesigns und eine verbesserte externe Validität auszeichnen.
Dabei kamen insbesondere langwirksame injizierbare Testosteronpräparate, vor allem Testosteronundekanoat, zum Einsatz. Diese Studien ermöglichten erstmals eine differenzierte Auswertung zentraler Parameter wie kontrazeptive Effektivität, Reversibilität der Spermatogenese sowie die systematische Erfassung potenzieller Nebenwirkungen. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurden verschiedene Gestagene in Kombination mit den genannten Testosteronestern getestet. Bewährt haben sich dabei insbesondere Etonogestrel, Desogestrel sowie Norethisteron. Die Gestagene wurden abhängig vom Präparat und Studienprotokoll oral verabreicht, subkutan implantiert oder injiziert. Die Testosteronkomponente erfolgte in allen Fällen intramuskulär. Diese Kombinationstherapien zielten auf eine möglichst vollständige Suppression der endogenen Gonadotropine ab, um eine zuverlässige Kontrazeption zu gewährleisten (6–8).
Eine placebokontrollierte Studie aus dem Jahr 2008 bestätigte das bereits zuvor beobachtete Nebenwirkungsprofil, das sich bei etwa 10 % der Teilnehmer zeigte. Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen zählten nächtliche Schweißausbrüche, eine Abnahme der Libido sowie eine moderate Gewichtszunahme (8). Es wird angenommen, dass viele dieser Effekte im Zusammenhang mit proinflammatorischen sowie antiandrogenen Eigenschaften bestimmter Gestagene stehen (9). Trotz dieser Nebenwirkungen wurde das Gesamtprofil der Verträglichkeit in der Mehrzahl der Studien als akzeptabel eingeschätzt, was sich unter anderem in den vergleichsweise niedrigen Abbruchraten widerspiegelt.
Gleichwohl bleibt anzumerken, dass systematische Untersuchungen zu möglichen Langzeiteffekten bislang fehlen. Die meisten Studien waren auf eine Laufzeit von maximal zwölf Monaten beschränkt, sodass Aussagen zur langfristigen Sicherheit, insbesondere hinsichtlich kardiovaskulärer, metabolischer oder reproduktiver Parameter, derzeit noch nicht abschließend möglich sind. Eine umfassende Bewertung der hormonellen Kontrazeption beim Mann erfordert daher zukünftig auch Studien mit längeren Beobachtungszeiträumen und strukturiertem Follow-up.
Effektivität
Über einen längeren Zeitraum hinweg stand lediglich eine einzige groß angelegte und methodisch belastbare Studie zur Verfügung, die die Effektivität eines modernen Ansatzes hormoneller Kontrazeption beim Mann systematisch untersuchte. In dieser multizentrischen Untersuchung, die an über 1.000 chinesischen Paaren durchgeführt wurde, kam Testosteronundekanoat als Monotherapie zum Einsatz – also ohne zusätzliche Gabe eines Gestagens. Diese Studie war von besonderer Bedeutung, da sie erstmals umfangreiche Daten zur kontrazeptiven Wirksamkeit einer alleinigen Testosteronsubstitution unter Alltagsbedingungen lieferte.
Die Wahl der alleinigen Testosterongabe ohne ergänzendes Gestagen basierte auf Beobachtungen, dass Männer asiatischer Herkunft besonders sensitiv auf androgene Suppression der Spermatogenese reagieren. Es wird angenommen, dass genetische Variationen, insbesondere Polymorphismen im Androgenrezeptor, eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber exogen verabreichtem Testosteron vermitteln.
Dadurch ist bei asiatischen Populationen oftmals keine zusätzliche gonadotropinunterdrückende Komponente erforderlich, um eine ausreichende Suppression der Spermatogenese zu erzielen. Dies unterscheidet sie von Männern europäischer Abstammung, bei denen in der Regel eine Kombinationstherapie aus Testosteron und Gestagen notwendig ist, um eine vergleichbare kontrazeptive Wirksamkeit zu erreichen.
Für die Aufnahme in die Effektivitätsphase der zweijährigen Studienperiode mussten die Teilnehmer eine Spermienkonzentration von weniger als einer Million Spermien pro Milliliter Ejakulat aufweisen, was als Schwellenwert für eine zuverlässige Kontrazeption festgelegt wurde. Innerhalb dieser Kohorte konnte ein Pearl-Index von 1,1 ermittelt werden. Dieser Wert entspricht der kontrazeptiven Effektivität oraler hormoneller Verhütungsmittel bei Frauen und zeigt damit, dass eine alleinige hormonelle Kontrazeption mittels Testosteronundekanoat – zumindest bei entsprechend empfänglicher Population – eine vergleichbare Sicherheit bietet (10,16).
Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial einer hormonellen Monotherapie mit Testosteron, wenngleich ihre Übertragbarkeit auf andere ethnische Gruppen aufgrund interindividueller und populationsspezifischer hormoneller und genetischer Unterschiede derzeit begrenzt ist. Für eine breite Anwendung in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen bedarf es daher weiterer Studien mit heterogenerer Probandenzusammensetzung und ergänzenden pharmakologischen Strategien.
Reversibilität
Die Reversibilität stellt einen der zentralen Eckpfeiler jeder pharmakologischen Methode zur hormonellen Empfängnisverhütung beim Mann dar. Eine zuverlässige, aber zugleich vollständig rückgängig zu machende Suppression der Spermatogenese ist Voraussetzung für die breite Akzeptanz und klinische Anwendbarkeit entsprechender Therapieverfahren.
In diesem Kontext sind die Ergebnisse einer umfangreichen Metaanalyse, die von einem internationalen Forschungskonsortium in der Fachzeitschrift The Lancet veröffentlicht wurden, von besonderer Bedeutung (11). In die Analyse wurden Daten von über 1.500 Männern einbezogen, die an unterschiedlichen Studien zur hormonellen Kontrazeption teilgenommen hatten. Ziel war es, die Dynamik und Determinanten der Wiederherstellung der Spermatogenese nach Absetzen der hormonellen Behandlung systematisch zu untersuchen. Die Auswertung erfolgte mittels multivariater Cox-Regressionsanalyse, um verschiedene Einflussfaktoren auf die Zeit bis zur vollständigen Regeneration der Spermatogenese statistisch kontrolliert bewerten zu können.
Die Ergebnisse zeigten, dass bei etwa 90 % der Teilnehmer innerhalb eines Jahres nach Absetzen der hormonellen Therapie eine vollständige Wiederherstellung der Spermatogenese erreicht wurde. Innerhalb von zwei Jahren lag die Erholungsrate bei 100 %, was den reversiblen Charakter der hormonellen Suppression eindrucksvoll belegt.
Dabei zeigten sich bestimmte Prädiktoren, die den zeitlichen Verlauf der Erholung signifikant beeinflussten. Männer nicht-asiatischer Herkunft wiesen im Vergleich zu asiatischen Probanden eine raschere Regeneration der Spermatogenese auf. Auch eine hohe initiale Spermatogeneserate zu Studienbeginn sowie eine insgesamt kürzere Studiendauer gingen mit einer schnelleren Wiederherstellung der Keimzellproduktion einher.
Diese Befunde belegen einerseits die prinzipielle Reversibilität der hormonellen Kontrazeption, machen andererseits aber auch deutlich, dass die Dauer bis zur vollständigen Erholung individuell variiert und von verschiedenen biologischen und behandlungsbezogenen Faktoren abhängig ist. Insbesondere eine längere Dauer der hormonellen Anwendung korrelierte mit einer entsprechend verlängerten Erholungsphase der Spermatogenese (11). Diese Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit, im Rahmen künftiger Aufklärungs- und Anwendungskonzepte auch die individuelle Erholungszeit nach Beendigung der Kontrazeption transparent zu kommunizieren.
Aktueller Stand der Dinge
Im Jahr 2008 wurde eine weltweit koordinierte, groß angelegte Studie zur hormonellen Kontrazeption des Mannes initiiert, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in Zusammenarbeit mit der Organisation „Contraceptive Research and Development“ (CONRAD) an der East Virginia Medical School getragen wurde. Diese Studie stellte bis dato die umfassendste und methodisch aufwendigste Untersuchung zur medikamentösen Empfängnisverhütung beim Mann dar.
Ziel war es, die kontrazeptive Wirksamkeit sowie die Verträglichkeit einer standardisierten hormonellen Kombinationstherapie unter Alltagsbedingungen über einen Zeitraum von zwei Jahren in einer kohärenten Population von etwa 400 Paaren zu evaluieren.
Aufgrund des Studiendesigns als Wirksamkeitsstudie unter realen Anwendungsbedingungen wurde auf eine Placebokontrolle bewusst verzichtet. Es handelt sich daher nicht um die bereits zuvor erwähnte placebokontrollierte Studie zur Erfassung von Nebenwirkungen.
In Deutschland waren die andrologischen Zentren der Universitätskliniken Halle und Münster maßgeblich an der Durchführung beteiligt. Das Zentrum in Münster übernahm zusätzlich die Funktion des zentralen Referenzlabors für die gesamte Studie. Verwendet wurde eine Kombination aus 1.000 mg Testosteronundekanoat und 200 mg Norethisteronenanthat, die im Abstand von acht Wochen intramuskulär appliziert wurde. Die kontrazeptive Effektivität dieser Kombination erwies sich als ausgesprochen hoch und lag – gemessen an der Schwangerschaftsverhütungsrate – über derjenigen oraler Kontrazeptiva bei Frauen.
Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse zeigten sich bei einem nicht unerheblichen Teil der Teilnehmer – etwa 10 bis 15 % – Symptome, die auf einen funktionellen Hypogonadismus hindeuteten.
Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zählten depressive Verstimmungen, Libidoverlust, nächtliches Schwitzen sowie eine moderate Gewichtszunahme.
Die Ursache dieser Nebenwirkungen wird vor allem in der antiandrogenen Wirkung des synthetischen Gestagens Norethisteron vermutet. Obwohl diese Symptomatik aus medizinischer Sicht als moderat zu bewerten war und im Kontext weiblicher hormoneller Kontrazeption teilweise als akzeptabel gilt, bewertete die WHO diese Nebenwirkungsrate bei Männern als nicht tragbar. In der Folge wurde die Studie vorzeitig abgebrochen (12). Diese Entscheidung löste eine kritische Debatte darüber aus, inwiefern unterschiedliche Maßstäbe bei der Bewertung der Zumutbarkeit von Nebenwirkungen für Männer und Frauen angelegt werden.
Im Anschluss an diese Entwicklung verlagerte sich der Fokus der Forschung auf alternative Applikationsformen mit einem potenziell besseren Verträglichkeitsprofil. Ein derzeit untersuchter Ansatz beinhaltet ein transdermales Gel, das täglich vom Anwender selbst aufgetragen werden muss. Dieses Gel enthält eine Kombination aus Testosteron und dem synthetischen Gestagen Nestorone.
Die tägliche Anwendung erfordert jedoch ein hohes Maß an Therapietreue, da Vergesslichkeit die kontrazeptive Sicherheit beeinträchtigen und das Vertrauen der Partnerin in die Zuverlässigkeit der Methode schwächen könnte. Dennoch zeigte sich in bisherigen Studien eine sehr gute Wirksamkeit bei gleichzeitig äußerst geringer Nebenwirkungsrate. Lediglich minimale, nicht signifikante Stimmungsschwankungen wurden bisher dokumentiert (13).
Parallel dazu werden neue Substanzklassen entwickelt, die konzeptionell auf die Kombination zweier Wirkmechanismen in einem Molekül abzielen.
Dabei handelt es sich um vollsynthetische Steroide, die sowohl agonistische Effekte am Androgenrezeptor als auch am Gestagenrezeptor ausüben können. Aufgrund ihrer molekularen Struktur unterliegen diese Substanzen nicht dem hepatischen First-Pass-Effekt und können daher oral appliziert werden. Zwei der vielversprechendsten Wirkstoffe dieser Klasse sind Dimethandrolonundekanoat (DMAU) und 11β-methyl-19-nortestosterone dodecylcarbonate (11β-MNTDC).
In ersten klinischen Studien der Phase I und II zeigten beide Substanzen eine ausgeprägte Suppression der Gonadotropine LH und FSH, verbunden mit einem günstigen pharmakokinetischen Profil sowie guter Verträglichkeit über die bisher untersuchten Zeiträume (14,15). Diese Wirkstoffe stellen potenzielle Kandidaten für eine zukünftige, einfach anwendbare und reversible hormonelle Kontrazeption beim Mann dar.
Fazit für die Praxis
Der Rückzug der pharmazeutischen Industrie aus der Entwicklung hormoneller Kontrazeptiva für den Mann hat in der wissenschaftlichen und klinischen Gemeinschaft erhebliche Besorgnis ausgelöst und wirft die Frage auf, ob damit das endgültige Aus für die sogenannte „Pille für den Mann“ eingeläutet wurde. Tatsächlich ist festzustellen, dass sich industrielle Akteure – teils infolge struktureller Umstellungen, teils aufgrund strategischer Neuausrichtungen – in den letzten Jahren weitgehend aus der aktiven Forschung und Entwicklung in diesem Bereich zurückgezogen haben.
Dieser Rückzug fiel zeitlich mit einem gestiegenen Wunsch der Weltgesundheitsorganisation (WHO) nach stärkerer Kontrolle und Koordination entsprechender Studien zusammen. Die Industrie nutzte diese veränderten Rahmenbedingungen, um eine abwartende Haltung einzunehmen und ihr finanzielles Engagement zu reduzieren.
Dennoch ist dies keineswegs gleichbedeutend mit einem vollständigen Abbruch der Entwicklung hormoneller Kontrazeptiva für den Mann.
Vielmehr haben gemeinnützige Organisationen, darunter internationale Gesundheitsstiftungen sowie öffentliche Forschungseinrichtungen, die Fortführung der Forschung übernommen. Diese Akteure treiben die Entwicklung neuer, reversibler und verträglicher Methoden zur männlichen Empfängnisverhütung mit wissenschaftlicher Stringenz und zunehmender klinischer Erfahrung weiter voran.
Ein konkreter Zeitpunkt für eine Markteinführung bleibt derzeit jedoch schwer vorherzusagen.
Der Abbruch der letzten großen WHO-geleiteten Studie hat zu Verzögerungen geführt, insbesondere im Hinblick auf regulatorische Prozesse und die Planung neuer Zulassungsstudien. Dennoch besteht begründete Hoffnung, dass insbesondere die Entwicklung der transdermalen Gelkombination – bestehend aus Testosteron und dem Gestagen Nestorone – weiter vorangetrieben wird. Erste Studienergebnisse sind vielversprechend, insbesondere im Hinblick auf die kontrazeptive Effektivität, das Nebenwirkungsprofil und die Akzeptanz durch die Anwender.
Befragungen, die im Vorfeld von der Industrie selbst durchgeführt wurden, sprechen für ein erhebliches Interesse an einem solchen Verhütungsmittel.
Etwa 80 bis 90 % der befragten Männer zeigten sich offen gegenüber einem hormonellen Kontrazeptivum, ebenso wie ein ähnlich hoher Anteil der befragten Frauen.
Allerdings gaben nur etwa die Hälfte der Paare an, eine solche Methode auch tatsächlich anwenden zu wollen. Diese Diskrepanz zwischen grundsätzlicher Bereitschaft und konkreter Anwendung spiegelt bekannte Barrieren wider – etwa hinsichtlich Vertrauen, Therapietreue oder möglicher Nebenwirkungen – und verdeutlicht die Notwendigkeit intensiver Aufklärungsarbeit.
Ungeachtet dieser Entwicklungen ist die Anwendung noch nicht zugelassener oder verwandter Substanzen im sogenannten „off-label“-Gebrauch in der täglichen Praxis derzeit nicht zu empfehlen. Solche Anwendungen entbehren nicht nur einer ausreichenden evidenzbasierten Grundlage, sondern bergen auch rechtliche und medizinisch-ethische Risiken. Für eine verantwortungsvolle klinische Nutzung sind weiterhin große, multizentrische Studien erforderlich, die Wirksamkeit, Sicherheit und Reversibilität über längere Zeiträume belegen.
Die „Pille für den Mann“ ist somit keineswegs vom Tisch, sondern befindet sich in einer Phase der Umorientierung und Neustrukturierung. Die Kombination aus wachsendem gesellschaftlichem Bedarf, methodischer Reife und internationalem Forschungsinteresse lässt erwarten, dass in den kommenden Jahren weitere Fortschritte erzielt werden und eine Marktzulassung – insbesondere für transdermale oder orale Präparate – wieder in greifbare Nähe rückt.
1 Alan Guttmacher Institute, ed: In their own right: Addressing the sexual and reproductive health needs of men worldwide, New York, 2003. (www.guttmacher.org).
2 Heinemann K, Saad F, Wiesemes M, White S, Heinemann L: Attitudes toward male fertility control: results of a multinational survey on four continents. Hum Reprod 2005; 20: 549–56.
3 Glasier AF, Anakwe R, Everington D et al.: Would women trust their partners to use a male pill? Hum Reprod 2000; 15: 646–649.
4 Anderson, R.A. and Baird, D.T. (2002) Male contraception. Endocr. Rev. 23, 735–762
5 Use of progestins in male contraception. Nieschlag E, Zitzmann M, Kamischke A. Steroids. 2003 Nov;68(10-13):965-972. Review.
6 Hay CJ, Brady BM, Zitzmann M, Osmanagaoglu K, Pollanen P, Apter D, Wu FC, Anderson RA, Nieschlag E, Devroey P, Huhtaniemi I, Kersemaekers WM. A multicenter phase IIb study of a novel combination of intramuscular androgen (testosterone decanoate) and oral progestogen (etonogestrel) for male hormonal contraception. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):2042-2049.
7 Brady BM, Amory JK, Perheentupa A, Zitzmann M, Hay CJ, Apter D, Anderson RA, Bremner WJ, Pollanen P, Nieschlag E, Wu FC, Kersemaekers WM. A multicentre study investigating subcutaneous etonogestrel implants with injectable testosterone decanoate as a potential long-acting male contraceptive. Hum Reprod. 2006 Jan;21(1):285-294.
8 Mommers E, Kersemaekers WM, Elliesen J, Kepers M, Apter D, Behre HM, Beynon J, Bouloux PM, Costantino A, Gerbershagen HP, Grønlund L, Heger-Mahn D, Huhtaniemi I, Koldewijn EL, Lange C, Lindenberg S, Meriggiola MC, Meuleman E, Mulders PF, Nieschlag E, Perheentupa A, Solomon A, Väisälä L, Wu FC, Zitzmann M. Male hormonal contraception: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2572-2580.
9 Zitzmann M, Erren M, Kamischke A, Simoni M, Nieschlag E. Endogenous progesterone and the exogenous progestin norethisterone enanthate are associated with a proinflammatory profile in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec;90(12):6603-6608.
10 Gu Y, Liang X, Wu W, Liu M, Song S, Cheng L, Bo L, Xiong C, Wang X, Liu X, Peng L, Yao K. Multicenter contraceptive efficacy trial of injectable testosterone undecanoate in Chinese men. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jun;94(6):1910-1915.
11 Liu PY, Swerdloff RS, Christenson PD, Handelsman DJ, Wang C; Hormonal Male Contraception Summit Group. Rate, extent, and modifiers of spermatogenic recovery after hormonal male contraception: an integrated analysis. Lancet. 2006 Apr 29;367(9520):1412-1420.
12 Behre HM, Zitzmann M, Anderson RA, Handelsman DJ, Lestari SW, McLachlan RI, Meriggiola MC, Misro MM, Noe G, Wu FC, Festin MP, Habib NA, Vogelsong KM, Callahan MM, Linton KA, Colvard DS. Efficacy and Safety of an Injectable Combination Hormonal Contraceptive for Men. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec;101(12):4779-4788.
13 Anawalt BD, Roth MY, Ceponis J, Surampudi V, Amory JK, Swerdloff RS, Liu PY, Dart C, Bremner WJ, Sitruk-Ware R, Kumar N, Blithe DL, Page ST, Wang C. Combined nestorone-testosterone gel suppresses serum gonadotropins to concentrations associated with effective hormonal contraception in men. Andrology. 2019 6:878-887.
14 Thirumalai A, Ceponis J, Amory JK, Swerdloff R, Surampudi V, Liu PY, Bremner WJ, Harvey E, Blithe DL, Lee MS, Hull L, Wang C, Page ST. Effects of 28 Days of Oral Dimethandrolone Undecanoate in Healthy Men: A Prototype Male Pill. J Clin Endocrinol Metab. 2019 104:423-432.
15 Nguyen BT, Yuen F, Farrant M, Thirumalai A, Fernando F, Amory JK, Swerdloff RS, Anawalt BD, Blithe DL, Long JE, Liu PY, Page ST, Wang C. Acceptability of the oral hormonal male contraceptive prototype, 11β-methyl-19-nortestosterone dodecylcarbonate (11β-MNTDC), in a 28-day placebo-controlled trial. Contraception. 2021 104:531-537.
16 Liu PY, Swerdloff RS, Anawalt BD, Anderson RA, Bremner WJ, Elliesen J, Gu YQ, Kersemaekers WM, McLachlan RI, Meriggiola MC, Nieschlag E, Sitruk-Ware R, Vogelsong K, Wang XH, Wu FC, Zitzmann M, Handelsman DJ, Wang C. Determinants of the rate and extent of spermatogenic suppression during hormonal male contraception: an integrated analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008 93(5):1774-1783
17 Amory JK, Blithe DL, Ware RS, Swerdloff RS, Bremner WJ, Dart C, Liu PY, Thirumalai A, Nguyen BT, Anawalt BD, Lee MS, Page ST, Wang C. Design of an International Male Contraceptive Efficacy Trial Using a Self-Administered Daily Transdermal Gel Containing Testosterone and Segesterone Acetate (Nestorone®). Contraception. 2023 May 18:110064.
Prof. Dr. med. Dr. hc. Michael Zitzmann
Androloge, Endokrinologe, Sexualmediziner
Geschäftsführender Oberarzt, Abteilung für Klinische Andrologie
Universitätsklinik Münster
Interessenskonflikte
Finanzielle Interessen: Keine finanziellen Interessenskonflikte für diesen Beitrag.
Nicht-finanzielle Interessen: Der Autor ist Mitglied im medizinischen Beirat der Adipositas Stiftung, der europäischen Akademie für Andrologie und der US-amerikanischen Androgen Society.
