Triple-negativer Brustkrebs: Metastasierung in Lymphknoten verhindern

Bei fast allen soliden Tumoren gilt der Nachweis von Tumorzellen in den Lymphknoten als entscheidender Marker für das Fortschreiten der Krankheit. Ein Lymphknotenbefall hat maßgeblichen Einfluss auf die Therapieentscheidung und die Überlebenschancen der Patientinnen und Patienten. Vor allem solide Tumore in der Brust, auf der Haut oder im Magen-Darm-Trakt nutzen das Lymphsystem als Hauptweg zur Fernmetastasierung, z.B. in die Lunge, die Leber und die Knochen. Lymphknoten spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem. Sie dienen als Treffpunkt für verschiedene Immunzellen, die gemeinsam Krankheitserreger erkennen und bekämpfen.

Genau diese Schnittstelle zwischen Metastasierung und Immunität ist das Forschungsgebiet von Dr. Angela Riedel vom Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (MSNZ) am Uniklinikum Würzburg (UKW). Mit ihrem Team schaute sie sich die Lymphknoten von Mausmodellen und Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) an. Dabei handelt es sich um eine aggressive Form des Mammakarzinoms, die etwa zehn bis 15 Prozent aller Brustkrebserkrankungen ausmacht. Sie betrifft häufig junge Frauen. Zielgerichtete Standardtherapien wie die moderne Hormontherapien sind hierbei nicht wirksam.

Tumor manipuliert die Umgebung der Lymphknoten

Im Fokus ihrer Untersuchungen stand der Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph Node, SLN), der dem Tumor am nächsten ist. Riedel konnte mit ihrer Arbeitsgruppe erstmals nachweisen, dass der Tumor bereits vor seiner Ansiedlung die Umgebung der drainierenden Lymphknoten manipuliert. Dies führt zu einer veränderten Immunantwort, die wiederum die Entstehung von Fernmetastasen begünstigt.

„Wir müssen die Metastasierung noch besser verstehen, um sie verhindern zu können“, betont Riedel. „Denn das Wachsen von Metastasen in überlebenswichtigen Organen stellt ein erhebliches Hindernis für die erfolgreiche Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen dar. Indem wir jedoch den Immun-Evasionsmechanismus im Lymphknoten adressieren, können wir das Metastasierungsrisiko verringern.“

Monozyten in Lymphknoten blockieren die Bekämpfung des Brustkrebs

Als Hauptakteure für die Umprogrammierung der Lymphknoten identifizierte ihre Arbeitsgruppe die sogenannten fibroblastischen Retikulumzellen (FRCs). Diese bilden das strukturelle Gerüst der Lymphknoten und setzen über die Zytokine CCL2 und CCL7 spezielle Signale frei. Diese ziehen Monozyten an. Monozyten sind die größten Zellen der weißen Blutkörperchen und spielen eine Schlüsselrolle im Immunsystem. Das Team von Riedel beobachtete jedoch, dass die Monozyten in den TNBC-Lymphknoten korrupt wurden und die Aktivität von T-Zellen blockierten. Diese sind normalerweise für die Zerstörung von Krebszellen verantwortlich.

„Mithilfe neuester Methoden, wie der räumlichen Transkriptomik, der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, der Proteomik, und der Immunfluoreszenz, die wir eigenständig im Labor etabliert haben, konnten wir entschlüsseln, dass sich diese suppressiven Monozyten zusammen mit FRCs und T-Zellen in bestimmten Nischen innerhalb der Lymphknoten ansammeln“, berichtet Moutaz Helal, der gemeinsam mit Greta Mattavelli Erstautor der Studie ist.  Doch wie kommt es dazu, dass die FRCs die Immunflucht unterstützen und die Bildung dieser gefährlichen prämetastatischer Nischen begünstigen? 

Das Team konnte zeigen, dass die fibroblastischen Retikulumzellen in den Lymphknoten über den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) aktiviert werden. TLR4 ist eigentlich ein Sensor auf der Oberfläche von Zellen des Immunsystems, der wie eine Alarmanlage funktioniert und Gefahren meldet. Manchmal wird er jedoch vom Tumor missbraucht, um das Immunsystem zu bremsen.