Schizophrenie: Neuer Mechanismus für kognitive Störungen entdeckt
Ein Forschungsteam der LMU und des MPI für Psychiatrie identifizierte genetische Veränderungen in Oligodendrozyten, die zu kognitiven Störungen bei Schizophrenie beitragen könnten. Die Ergebnisse weisen auf gliale Entwicklungsstörungen als möglichen Mechanismus hin.
Kognitive Störungen bei Schizophrenie gehören zu den zentralen, bislang kaum behandelbaren Symptomen der Erkrankung und bestimmen maßgeblich die langfristige Prognose. Ein Forschungsteam der LMU München und des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie hat nun einen neuen möglichen Mechanismus identifiziert, der zur Entstehung dieser kognitiven Defizite beitragen könnte.
Schizophrenie betrifft etwa ein Prozent der Bevölkerung und stellt trotz wirksamer antipsychotischer Medikamente weiterhin eine schwer behandelbare Erkrankung dar. Zwar lassen sich positive Symptome wie Halluzinationen oder Wahnvorstellungen häufig gut kontrollieren, jedoch fehlen nach wie vor wirksame Therapien für negative Symptome sowie kognitive Symptome. Gerade deshalb bestimmen kognitive Störungen bei Schizophrenie, etwa Einschränkungen von Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutiven Funktionen, häufig den Alltag der Betroffenen und deren langfristige soziale Teilhabe.
Kognitive Störungen bei Schizophrenie und genetische Veränderungen
Die Studie zeigt, dass genetische Risikovarianten bei der schizophrenen Erkrankung nicht ausschließlich neuronale Signalwege betreffen, sondern auch Oligodendrozyten. Diese glialen Zellen sind für die Bildung von Myelin verantwortlich und ermöglichen dadurch eine schnelle und effiziente Reizweiterleitung im Gehirn.
Bereits frühere Studien beschrieben Veränderungen der weißen Substanz bei Schizophrenie. Unklar war jedoch, ob diese Befunde lediglich sekundär infolge veränderter neuronaler Aktivität entstehen oder ob sie auf eigenständige Entwicklungsstörungen der Gliazellen zurückzuführen sind. Die aktuellen Ergebnisse sprechen hingegen dafür, dass kognitive Defizite bei Schizophrenie zumindest teilweise auf veränderte gliale Entwicklungsprozesse zurückgehen könnten und somit einen eigenständigen Krankheitsmechanismus darstellen.
Zellkulturmodell zeigt „Vorreifungs“-Phänotyp
Unter Leitung von Prof. Peter Falkai und Dr. Florian Raabe entwickelte das Forschungsteam ein schnelles Protokoll zur Differenzierung von Oligodendrozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs). Dabei dienten Blutproben von Patientinnen und Patienten mit ausgeprägten Defiziten der weißen Substanz als Ausgangsmaterial. Die iPSC-Technologie ermöglicht somit die Untersuchung sehr früher Entwicklungsstadien, die in postmortalen Studien nicht zugänglich sind, sodass neue Einblicke in die Krankheitsentstehung gewonnen werden können.
Die im Labor erzeugten Oligodendrozyten aus Proben der schizophrenen Erkrankung zeigten eine auffällig komplexe Morphologie und unterschieden sich damit deutlich von Kontrollzellen. Zudem beobachteten die Forschenden Merkmale einer vorzeitigen Reifung, wodurch ein sogenannter „Vorreifungs“-Phänotyp sichtbar wurde. Dieser Befund widerspricht früheren Annahmen, wonach eine reduzierte Oligodendrozytenzahl oder eine gestörte Myelinisierung im Vordergrund stehen. Stattdessen deuten die neuen Daten darauf hin, dass kognitive Störungen bei Schizophrenie auch durch zellautonome Entwicklungsstörungen verursacht sein könnten.
© Translational Psychiatry
Die im Labor erzeugten Oligodendrozyten aus Schizophrenie-Proben zeigten eine komplexere Morphologie als Kontrollzellen. Die Forschenden beobachteten Merkmale einer vorzeitigen Reifung.
Dieser Befund widerspricht früheren Untersuchungen, die eher eine reduzierte Oligodendrozytenzahl und eine gestörte Myelinisierung beschrieben hatten. Die neuen Daten sprechen für einen „Vorreifungs“-Phänotyp und deuten auf zellautonome Entwicklungsstörungen hin.
Das Team plant nun weitere Versuche. Dabei sollen Oligodendrozyten gemeinsam mit aus iPSC gewonnenen Neuronen kultiviert werden. Auch der Aufbau dreidimensionaler Organoide ist vorgesehen. Damit wollen die Forschenden die Interaktion der Zellen und die Myelinisierungsfähigkeit genauer untersuchen. Zudem soll geprüft werden, ob die Befunde in größeren Kohorten bestätigt werden können.
Perspektiven für personalisierte Therapien
Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass die genetische Disposition bei Schizophrenie auch gliale Zelltypen betrifft. Dies könnte ein neues Erklärungsmodell der Erkrankung eröffnen. Oligodendrozyten könnten aktive Modulatoren neuronaler Netzwerke sein und damit neue Therapieansätze ermöglichen, vor allem für kognitive Symptome.
Die Studie unterstreicht zudem die Heterogenität der Erkrankung. Da nur Proben von Personen mit schweren Defiziten der weißen Substanz untersucht wurden, könnten die identifizierten Zellphänotypen zur Einteilung spezifischer Subgruppen beitragen. Dies wäre ein wichtiger Schritt hin zu personalisierten Therapien.
Man-Hsin Chang, Jan Benedikt Waldeck, Marius Stephan, Nirmal Kannaiyan, Valéria de Almeida, Emanuel Boudriot, Temmuz Karali, Lukas Röll, Laura Fischer, Damianos Demetriou, Nadia Gabellini, Sabrina Galinski, Andrea Schmitt, Sergi Papiol, Daniel Keeser, Peter Falkai, Moritz J. Rossner and Florian J. Raabe iPSC-modelling reveals genetic associations and morphological alterations of oligodendrocytes in schizophrenia.Translational Psychiatry, 2025 verfügbar unter: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x
Quelle: Max-Planck-Institut für Psychiatrie, LMU München
