Die CIC betrifft bis zu 80 Prozent der Erkrankten und ist hauptsächlich auf die Abnahme von Muskelmasse und Fettgewebe zurückzuführen. Ausgelöst wird sie von Krebszytokinen, also entzündungsfördernden Botenstoffen, welche die Tumorzellen selbst aussenden. Oft ist auch der Herzmuskel betroffen, was die Patientinnen und Patienten zusätzlich schwächt. Je nach Krebsart ist CIC für 20 bis 50 Prozent aller krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich. Eine heilende Therapie gibt es nicht.
Ein Forschungsteam um PD Dr. Arnab Nayak vom Institut für Molekular- und Zellphysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat nun versucht, eine wirksame Therapie zu finden. Es beschäftigte sich mit den bislang unbekannten molekularen Mechanismen, die mit CIC in Verbindung stehen. Das Team konnte zeigen, dass die Krebszytokine direkt in den Stoffwechsel der Muskelzellen eingreifen und diese aktiv umgestalten. Außerdem sorgen sie dafür, dass der Muskel weniger Kalzium freisetzen kann. Dies beeinträchtigt die Muskelkontraktion. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift „Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle“ veröffentlicht worden.
Krebs induzierte Kachexie führt zum Verlust der Kontraktionsfähigkeit der Muskeln
Die Forschenden untersuchten in Zellkultur die Auswirkung einer CIC auf die Skelett- und Herzmuskelzellen von Mäusen und Ratten. Dabei testeten sie die kontraktilen Eigenschaften der Muskelzellen nach elektrischer Stimulation. Ebenso maßen sie die Kalzium-Freisetzung innerhalb der Muskelzellen. Außerdem überwachten sie in einem hochauflösenden Mikroskop, wie sich die CIC auf die Organisation der Sarkomere im Muskel auswirkt. Des Weiteren analysierten sie die Signalübertragungen in den Zellen, die regulieren, welche muskelspezifischen Gene an- oder abgeschaltet werden.
„Wir beobachteten einen drastischen Verlust der Kontraktion der quergestreiften Muskelzellen bei CIC, der in erster Linie auf akut desorganisierte Sarkomerstrukturen und einen beeinträchtigten Kalziumtransportprozess zurückzuführen war.“
PD Dr. Arnab Nayak, MHH
Die proinflammatorischen Zytokine vermindern aber nicht nur die Fähigkeit des Muskels zur Kontraktion. Sie zerstören auch die Muskelzellen selbst. So aktivieren sie einerseits ein Enzym, das Muskelproteine für den Abbau markiert. Das System soll eigentlich fehlerhafte Proteine aus der Zelle entfernen. In diesem Fall sorgt das Abbausystem jedoch dafür, dass funktionierende Muskelproteine zerstört werden. Zudem beeinflussen die Zytokine einen zentralen Signalweg innerhalb der Muskelzellen, der ihr Wachstum, ihre Teilung, den Stoffwechsel und das Überleben reguliert.
SUMO-Signalweg als Therapieansatz gegen Krebs induzierte Kachexie
Aktuelle Therapien konzentrieren sich eher auf die Linderung der Symptome. So versucht man mit Nahrungsergänzungsmitteln wie mehrfach ungesättigter Omega-3-Fettsäure in Kombination mit Vitamin D3 sowie über Ausdauer- und Kraftübungen, den Muskelschwund zu stoppen. Auch Herzmedikamente wie ACE-Hemmer oder Beta-Blocker sollen helfen, den Muskelabbau zumindest zu reduzieren.
Nayak setzt auf molekularbiologische Methoden, den sogenannten SUMO-Signalweg. Bei diesem Mechanismus bindet das Protein SUMO (small ubiqutin-like modifier) an andere Proteine, um deren Funktion zu verändern. Der SUMO-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim Muskelabbau. Die SUMO-spezifischen Enzyme SENP3 und SENP7 regulieren epigenetische Prozesse in den muskelspezifischen Genen. Diese steuern die Genaktivität, ohne die DNA selbst zu verändern.
Krebs induzierte Kachexie - Muskeln verlieren Fähigkeit zur Kraftentwicklung
Bei Kachexie kommt es zum Abbau der Enzyme. Infolgedessen regulieren sich deren muskelspezifischen Zielgene herunter. So können sich die Sarkomere nicht mehr wie vorgesehen bilden. Die Muskeln verlieren damit ihre Fähigkeit zur Kraftentwicklung. „Wir haben in unserer Untersuchung SENP3 und SENP7 hochreguliert und einen Rückgang des Muskelabbaus beobachtet“, sagt der Molekularbiologe. Ob dieser Ansatz über die Zellkultur hinaus funktioniert, muss jedoch noch weiter untersucht werden. Nayak und sein Team wollen die muskelrettende Wirkung daher als nächstes im Mausmodell überprüfen.
