Auf dem Weg zur Heilung – Meilensteine der ALS-Forschung

Die meisten Patrienten erkranken in einem Alter zwischen 60 und 80 Jahren an ALS, genetische Formen manifestieren sich aber auch schon bei jüngeren Menschen. Eine Heilung gab es bisher nicht. Das Medikament Riluzol dient als krankheitsmodifizierende Therapie, mit der versucht wird, das Fortschreiten zu verlangsamen. In erster Linie ist die Behandlung aber symptomatisch. 

Nun gibt es erste zielgerichtete Therapien, die das Fortschreiten von genetischen Varianten der ALS deutlich verlangsamen oder sogar zum Stillstand bringen können (s. Tab. 1). „Das ist eine Forschungssensation, nach all den Jahren und Jahrzehnten mit negativen Studienergebnissen“, so Prof. Thomas Meyer, Leiter der ALS-Ambulanz der Charité – Universitätsmedizin Berlin.

Antisense-Oligonukleotide bei ALS

Bestimmte Formen der ALS sind auf Genmutationen zurückzuführen. Mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) können mutierte Gene stillgelegt werden (sog. gene silencing). Die Therapien greifen somit direkt an der Krankheitsursache an. Da ASOs die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können, werden diese Medikamente intrathekal injiziert.

Eine dieser ALS-Formen beruht auf einer Mutation im Superoxid-Dismutase-1-Gen (SOD1). Das ASO Tofersen bindet an die mRNA des SOD1-Gens und blockiert die Produktion des SOD1-Proteins, das bei Betroffenen die Motoneurone zerstört. Bei einer Kohortenstudie wurden in Deutschland 16 Betroffene mit SOD1-ALS rund elf Monate lang monatlich intrathekal mit Tofersen behandelt.¹ Als Biomarker für den Grad der Schädigung und Neurodegeneration wurde die Konzentration der Neurofilament-Leichtkette (NfL) im Liquor beurteilt. Bei 58 % der Untersuchten kam es zu einem signifikanten NfL-Rückgang; nur bei einer Person mit heterozygoter D91A-SOD1-Mutation stiegen die NfL-Spiegel. Diese NfL-Ergebnisse korrelierten auch mit den von den Betroffenen selbst angegebenen Beurteilungen ihres klinischen Zustands. 60 % berichteten von einer eindeutigen Verbesserung der Zielsymptome.

Ein weiteres Risikogen für die ALS ist das FUS-Gen, das an DNA-Reparatur und RNA-Metabolismus beteiligt ist. Diese Mutation geht mit einer besonders aggressiven Erkrankungsform einher, sie führen zu einer „Gain-of-Function“-Toxizität. Das ASO Jacifusen legt das mutante FUS-Gen still und wurde in einer aktuellen Fallserie untersucht.² Die 12 Erkrankten erhielten das Medikament über 2,8 bis 33,9 Monate. Als Surrogatmarker für die ALS-Progression wurde auch hier die NfL-Konzentration im Liquor beurteilt – es kam zu einer Senkung von bis zu 82,8 %. Vor allem Personen mit geringer Symptomlast bei Studieneinschluss schienen auch klinisch zu profitieren.

Antikörper gegen SOD1-Proteine 

Die Ablagerung von fehlgefalteten SOD1-Proteinen in motorischen Nervenzellen ist ein zentrales Merkmal der ALS. Sie kommt v. a. bei SOD1-ALS vor, kann aber auch bei einer sporadischen, nicht genetisch bedingten ALS auftreten. Der monoklonale Antikörper AP-101 zielt auf fehlgefaltete SOD1-Proteine ab und entfernt sie. Vorteilhaft ist, dass Antikörper i.v. als Infusion applizierbar sind. Aktuell wurden erste Ergebnisse einer Phase-2-Studie bekannt gegeben.³ Untersucht wurde AP-101 bei 52 Erkrankten mit sporadischer ALS und bei 21 mit SOD1-ALS. Laut Hersteller wurden nach 12-monatiger Behandlung bedeutsame Veränderungen bei klinischen Ergebnisparametern sowie eine Stabilisierung der klinischen Krankheitsstadien und von NFL beobachtet. Die Vollpublikation der Studie steht noch aus. Ebenso müssen die Ergebnisse noch in einer Phase-III-Studie überprüft werden.

Bewertung dieser Entwicklungen zur ALS-Forschung

„Insgesamt sind all diese Therapieergebnisse aus wissenschaftlicher Sicht und auch für uns Ärztinnen und Ärzte extrem beeindruckend. Wir haben Betroffene mit einer genetischen ALS gesehen, die mit der Therapie eine deutliche Verbesserung von Symptomen erfahren haben“, so Meyer. „Wir haben gesehen, dass die funktionellen Einschränkungen reversibel waren. Das bedeutet, dass der Funktionsverlust höher war und hingegen weniger unumkehrbarer Strukturverlust durch beschädigte Nervenfasern stattgefunden hatte.“ Damit weitere zielgerichtete Therapien entwickelt und valide klinisch geprüft werden können, haben deutsche Expertinnen und Experten die ALS nach biologischen Kriterien systematisiert und klassifiziert.⁴