Das Leigh-Syndrom gehört zu den seltenen, genetisch bedingten Mitochondriopathien und manifestiert sich meist im frühen Kindesalter. Die Erkrankung ist durch eine progrediente neurologische und muskuläre Symptomatik gekennzeichnet und geht mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung einher. Eine zugelassene medikamentöse Therapie existiert bislang nicht.
Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin berichten gemeinsam mit internationalen Partnern über einen ungewöhnlichen Therapieansatz: den Einsatz von Sildenafil, besser bekannt als Viagra®-Wirkstoff. Die im Fachjournal „Cell“ publizierten Ergebnisse basieren auf einem translationalen Ansatz von patientenspezifischen Zellmodellen bis zur klinischen Anwendung. Ausgangspunkt war die Entwicklung krankheitsspezifischer neuronaler Modelle auf Basis induzierter pluripotenter Stammzellen. Daraus gewonnene Nervenzellen bildeten die mitochondriale Dysfunktion des Leigh-Syndroms ab. In einem Screening von mehr als 5.500 Substanzen wurde Sildenafil als potenziell geeigneter Wirkstoff identifiziert.
In präklinischen Untersuchungen verbesserte Sildenafil die elektrische Funktionsfähigkeit der Nervenzellen, förderte das neuronale Wachstum in Hirnorganoiden und wirkte sich positiv auf den Energiestoffwechsel aus. Auch im Tiermodell bestätigten sich diese Effekte mit stabilisierten metabolischen Prozessen und erhöhter Überlebensrate. „Es handelt sich um das bisher größte Wirkstoffscreening zur Behandlung des Leigh-Syndroms“, erklärte Dr. Ole Pless vom Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie.
Sildenafil: Positive Effekte im Patientenkollektiv
Auf dieser Grundlage wurde Sildenafil bei sechs Patientinnen und Patienten im Alter zwischen 9 Monaten und 38 Jahren im Rahmen individueller Heilversuche eingesetzt. Die Therapie erfolgte über mehrere Monate und wurde gut vertragen. Klinisch zeigte sich eine verbesserte Muskelkraft, teilweise auch eine Rückbildung neurologischer Symptome sowie eine geringere Häufigkeit metabolischer Krisen.
Einzelne Fallverläufe verdeutlichen die Effekte: „Beispielsweise verlängerte sich die Laufstrecke eines Kindes unter Sildenafil-Behandlung um das Zehnfache, von 500 auf 5.000 m“, berichtet Prof. Markus Schülke von der Charité. In weiteren Fällen blieben Stoffwechselkrisen oder epileptische Anfälle aus. „Solche Effekte erhöhen die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten mit Leigh-Syndrom deutlich“, so Schülke. Die Entscheidung für den Einsatz des Wirkstoffs wurde dabei auch durch die vorhandenen Sicherheitsdaten gestützt, da Sildenafil bereits bei Kindern – etwa zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie – eingesetzt wird.
Seltene Erkrankung – geringe Evidenz
Die Erforschung des Leigh-Syndroms ist durch die geringe Fallzahl erheblich erschwert. Mit etwa einem Fall pro 36.000 Geburten zählt die Erkrankung zu den seltenen Leiden, bei denen klassische Studienansätze häufig an strukturelle Grenzen stoßen. Die vorliegende Arbeit zeigt exemplarisch, wie innovative Modellansätze und systematisches Drug Repurposing diese Hürden überwinden können. Durch die Nutzung patientenspezifischer Zellmodelle konnten krankheitsrelevante Mechanismen untersucht werden, ohne auf invasives Gewebe zurückgreifen zu müssen. Gleichzeitig ermöglicht die Fokussierung auf bereits bekannte Wirkstoffe eine schnellere Überführung in die klinische Anwendung.
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat Sildenafil den Orphan-Drug-Status zuerkannt. Eine europaweite, placebokontrollierte Studie im Rahmen des EU-Projekts SIMPATHIC ist geplant, um die bisherigen Beobachtungen zu überprüfen und eine mögliche Zulassung vorzubereiten.
Zink A, Dai DF, Wittich A et al. Pluripotent stem cell-based drug discovery uncovers sildenafil as a treatment for mitochondrial disease. Cell. 2026. DOI:10.1016/j.cell.2026.02.008.
Quelle: Charité – Universitätsmedizin Berlin
