Neue Substanzen, neue Nebenwirkungen: Komplexe Substanzgruppen in der Gynäkoonkologie

Drei Substanzgruppen in der Gynäkoonkologie stellte Prof. Dr. Wolfgang Janni, Uniklinik Ulm, auf dem Fortbildungskongress des Berufsverbands der Frauenärztinnen und Frauenärzte e. V. (FOKO) in den Mittelpunkt: CDK4/6-­Inhibitoren, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Die Zulassungserweiterungen hätten, so Janni, die Patientenzahlen unter diesen Therapien deutlich erhöht, weshalb Gynäkologinnen und Gynäkologen zunehmend in Praxis und Nachsorge mit diesen Substanzklassen – und deren Nebenwirkungen – konfrontiert würden.

CDK4/6-Inhibitoren: Neutropenie und Diarrhoe im Blick

Neutropenie

CDK4/6-Inhibitoren wie z. B. Ribociclib, Abemaciclib und Palbociclib hemmen die Zellteilung und führen dementsprechend häufig – mit Raten um die 80 % – zu Neutropenien. Mit ihrer leichten Chemotherapie-artigen Wirkung könne man ihre niedrigeren Neutropenie-Raten mit denen der klassischen Chemotherapie vergleichen: In drei Studien^1–3 hatten die drei genannten Medikamente eine Rate der gefährlichen febrilen Neutropenie von rund 1 %. „Das ist eine ganz andere Liga als bei den klassischen Chemotherapien“, hob Janni hervor.

Der Experte beruhigte daher: „Wenn Sie Patientinnen haben, die Ihnen das Blutbild vorlegen, und sagen, meine Leukos sind nur noch bei 1,1 [Gpt/l], […], dann können Sie erstmal ‚grundgechillt‘ sein, weil das ein Normalbefund unter der Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor ist.“

Bei Leukopenie von Grad 1 und 2 sei demnach keine Intervention nötig (s. Tab. 1). Erst bei Grad 3 sei eine Dosisreduktion oder Therapiepause durch das Zentrum nötig. Grad 4 ohne Fieber sei nicht zwingend bedrohlich – Grad 4 mit Fieber hingegen eine klare Klinik-Indikation, da eine febrile Neutropenie insbesondere bei älteren oder vortherapierten Patientinnen in eine Sepsis münden und eine lethale Bedrohung darstellen könne.

Diarrhoe

Bei der CDK4/6-Inhibitor-Nebenwirkung Diarrhoe unterscheidet der Experte die Substanzen: Während Palbociclib und Ribociclib zu mehr Hämato­toxizität führten, verursache Abemaciclib mehr gastrointestinale Toxizität. Die Rate an Patientinnen mit Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe liege bei ca. 10 %, die Gesamtrate der von Diarrhoe betroffenen Patientinnen bei ca. 80 %. Die Nebenwirkung trete hierbei vor allem zu Therapiebeginn auf und bessere sich meist im Verlauf.

Zur Symptombekämpfung empfiehlt Janni die frühe niedrigschwellige Gabe von Loperamid – es sei ein gut steuerbares Gegenmittel mit großer therapeutischer Breite; häufigster Fehler sei hier eine Unterdosierung.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: ILD als gefährliche Nebenwirkung

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate wie Trastuzumab deruxtecan und Sacituzumab govitecan kombinieren einen Antikörper mit einem chemotherapeutischen Wirkstoff. Entsprechend treten klassische Chemo-­Nebenwirkungen auf:

• Alopezie, die jedoch geringer ausgeprägt sei als bei den meisten konventionellen Schemata,
• Fatigue, die sowohl hier als auch bei den konventionellen Chemotherapeutika auftrete,
• Hämatotoxizität mit teils relevanten febrilen Neutropenie-Raten,
• gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen und weitere).

Besondere Aufmerksamkeit verdiene, so Janni, die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. nicht-infektiöse Pneumonitis, die typisch sei für Trastuzumab deruxtecan und tatsächlich gefährlich werden könne.4 Leitsymptome der ILD sind Husten und Atemnot; die Letalität liege laut Janni bei rund 3 %. Ein Merkspruch für die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate im Allgemeinen, für Trastuzumab deruxtecan im Speziellen, sei laut Janni daher: „Wenn ein Patient unter dieser Therapie mit Husten und Atemnot zu Ihnen kommt, sollte man diese Person tatsächlich gleich ins Krankenhaus schicken.“

Diagnostisch erfolge dann ein Dünnschicht-CT und zur Therapie die Gabe eines hochdosierten Glukokortikoids – frühzeitig eingesetzt, verschwinde die Symptomatik in der Regel rasch.

Immuncheckpoint-Inhibitoren: Späte und vielgestaltige Nebenwirkungen

Durch die Scharfstellung des Immunsystems durch Immuncheckpoint-Inhibitoren können prinzipiell alle Organe, vor allem alle Epithelien und alle Drüsen, betroffen sein – insbesondere Schilddrüse sowie Nebenniere, Leber und Haut. Ein besonderes Merkmal sei das verzögerte Auftreten: Nebenwirkungen könnten bis zu einem Jahr nach Therapieende manifest werden – und müssten nicht immer alle gleichzeitig auftreten (s. Abb. 1). Die wichtigsten hierbei: Autoimmunhepatitis, Hypophysitis, Thyroiditis, makulopapulöses Exanthem und Kolitis bzw. Diarrhoe, wobei Hauttoxizitäten meist zuerst auftreten würden.

Zentrales Element sei daher die Anamnese: Neue Beschwerden unter laufender oder zurückliegender Checkpoint-Inhibition erforderten eine zeitnahe Vorstellung im Zentrum, so Janni. Therapeutisch wirke dann eine Glukokortikoidgabe – je nach Ausprägung – in den meisten Fällen rasch und zuverlässig.