Bessere Wundheilung bei gut eingestelltem Diabetes

Zitierweise: HAUT 2026; 37 (3): 110-112

Mit Blick auf die Versorgung von Wunden ist vor allem die Unterscheidung der nachfolgenden drei Phasen, die sich teilweise überlappen, von Bedeutung¹.

Reinigungs-, Entzündungs-, Inflammations- oder Exsudationsphase

Nachdem die Blutung gestillt ist, beginnt der Körper mit der Reinigung der entstandenen Wunde. Immunzellen lösen eine Entzündungsreaktion aus. Unterstützt durch das austretende Wundsekret (Exsudat) werden eingedrungene Bakterien abgetötet und Fremdkörper aus der Wunde geschwemmt.

Granulations- oder Proliferationsphase

Das Verschließen der Wunde beginnt mit der Neubildung (Proliferation) von Bindegewebe, das wegen seiner körnigen Struktur als Granulationsgewebe bezeichnet wird. Es füllt die Wunde, ausgehend von den Wund­rändern, zunehmend aus und wird durch die Bildung von feinsten Blutgefäßen strukturiert. Im weiteren Verlauf wird es von festeren Bindegewebsstrukturen durchzogen, was zu einem Zusammenziehen der Wunde führt.

Epithelisierungs- oder Reparaturphase

In der dritten Phase wird die Wundoberfläche von den Rändern her mit neuem Deckgewebe (Epithel) überwachsen. Nach der Epithelisierung kommt es über einen längeren Zeitraum noch zu Umbauprozessen des Narbengewebes, was als Remodellierungsphase bezeichnet wird.

Störungen des physiologischen Wund­heilungsprozesses können dazu führen, dass die Wunde sich nicht schließt oder wieder aufbricht. Neben Infektionen oder mechanischen Einflüssen können auch Erkrankungen, die bereits für die Wundentstehung verantwortlich waren, den Prozess stören. Es sind insbesondere Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Durchblutungsstörungen, die die Heilung negativ beeinflussen¹.

Im Rahmen einer deutschlandweiten Querschnittserhebung wurden im Jahr 2012 Pflegeempfänger untersucht, die durch ambulante Dienste versorgt wurden. Insgesamt hatten 144 ambulante Pflegedienste mit 1.296 Klienten zugestimmt, an der Erhebung teilzunehmen. Schließlich konnten die Daten von 880 Pflegeempfängern aus 100 ambulanten Pflegediensten ausgewertet werden. Patienten mit Diabetes mellitus waren häufiger von chronischen Wunden betroffen (16,4 %) als Pflegeempfänger ohne diese Erkrankung (9,5 %)².

Dass die schlechte Wundheilung mit den Pathomechanismen des Diabetes mellitus und den Schäden an Nerven und Gefäßen in Verbindung steht, liegt auf der Hand. Auf biochemischer Ebene wurden zudem die Rolle von „neutrophil extracellular traps“ (NET), ein gebremster Insulinstoffwechsel und übermäßige Entzündungen (Exosomen und Makrophagen) als Mechanismen der gestörten Wundheilung identifiziert^3-5.

Viele häufig verwendete Medikamente sind dafür bekannt, Geschwüre oder chronische Wunden zu verursachen. Sie können die Wundheilung beeinträchtigen, indem sie den Stoffwechsel, die Funktion der Immunzellen, die Angiogenese oder die Gerinnung einschränken:

• Zytostatika (Capecitabin, Cyclophosphamid, Vicaalkaloide, Taxane und andere),
• nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (Indomethacin und ­Parecoxib),
• Antikoagulanzien (Warfarin, Heparin und direkte orale Antikoagulanzien),
• Immunsuppressiva (Methotrexat, Leflunomid, Ciclosporin und andere)
• und Antibiotika (Macrolide, Tetracycline, Gentamicin und andere).

Sie alle sind Risikofaktoren für kutane un­erwünschte Wirkungen⁶.

Antidiabetika: Wundheilung besser bei gut eingestelltem Diabetes

Mehrere Studien bestätigen den starken Zusammenhang zwischen hohem HbA1c-Wert, dem Langzeitparameter des Diabetes mellitus, und schlechter Wundheilung. In einer retrospektiven Studie zur offenen, primären Karpaltunnelspaltung hatten diabetische Patienten mit einem HbA1c von 7,8 % oder mehr das höchste Risiko für postoperative Wundkomplikationen, darunter langsamere Heilung, oberflächliche Infektionen und verzögerte Rückbildung der Karpal­tunnelsymptome. Die Studie zeigte außerdem, dass der HbA1c-Wert im Vergleich zum Blutzuckerspiegel ein stärkerer Prädiktor für Wundkomplikationen ist.

In einer weiteren retrospektiven Studie mit fast 500 verschiedenen nichtkardialen Operationen hatten Patienten mit Diabetes mit einem HbA1c unter 7 % signifikant weniger Wundinfektionen als Patienten mit höheren Werten⁷.

Im Rattenmodell zeigt Insulin einen positiven Effekt auf die Wundheilung, unabhängig der Normalisierung des Blutzuckers⁸.

Von Januar 2013 bis Dezember 2014 wurden bei 85 Patienten 107 diabetische Fuß­ulzera bis zur Wundheilung, Amputation oder Entwicklung eines nicht heilenden Geschwürs beim letzten Nachsorgetermin verfolgt. Demografische Daten, diabetische Behandlungsregime, das Vorhandensein peripherer Gefäßerkrankungen, Wundmerkmale und Behandlungsergebnisse wurden erhoben. Das mittlere Alter betrug 60,0 Jahre (Spanne: 31,1 bis 90,1 Jahre) und 58 Fälle (68,2 %) waren männlich. 24 Fälle erreichten eine vollständige Heilung (Heilungsrate: 22,4 %). Die mittlere Nachbeobachtungszeit bei Probanden mit chronischen Wunden betrug 6,0 Monate (Spanne: 0,7 bis 21,8 Monate). Die Insulinbehandlung war in 52 Fällen (61,2 %) Teil der Diabetestherapie. Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, Rauchstatus, Diabetestyp, Bluthochdruck, chronischer Nierenerkrankung, peripherer arterieller Erkrankung, Hypo­glykämien, Wundinfektion, Vorhandensein von Charcot-Deformität, Gangrän, Osteomyelitis mittels Röntgennachweis und Hba1c-Wert erhöhte die Insulintherapie signifikant die Wundheilungsrate mit 30,3 % (20 von 66 Geschwüren) gegenüber 9,8 % (4 von 41 Geschwüren) bei Patienten, die orale Antidiabetika oder keine Diabetes­therapie erhielten (p = 0,013). Demnach kann die systemische Insulinbehandlung die Wundheilung bei diabetischen Geschwüren verbessern⁹.

Dipeptylpeptidase-4-Hemmer und Wundheilung

Dipeptylpeptidase (DPP)-4 ist an Wund­heilung und Immunwegen beteiligt und wird durch Alogliptin, Linagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin und Vildagliptin inhibiert. Sie wird auf Immunzelloberflächen exprimiert, darunter T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen und natürlichen Killerzellen, und unterstützt verschiedene immunmodulierende Effekte. Die Aktivierung von Fibroblasten durch DPP-4 erhöht die Expression der profibrotischen Genexpression. Folglich hemmt die DPP-4-Inhibition die Proliferation von T-Zellen und die Präsentation der Helfer­zellen, inhibiert die Synthese und Migration von Keratinozyten-DNA und unterdrückt das Überleben und die Proliferation von Fibroblasten⁶.

Bedeuten diese Erkenntnisse, dass DPP4-Hemmer einen negativen Einfluss auf die Wundheilung haben?

Mamoun und Kollegen recherchierten zu den Anwendungen von DPP-4-Inhibitoren bezüglich Wundheilung und Narben und deren Potenzial außerhalb der glykämischen Kontrolle¹⁰. Eine systematische Überprüfung wurde gemäß den PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)-Richtlinien in den Datenbanken PubMed, SCOPUS, Embase und Cochrane CENTRAL durchgeführt. Insgesamt wurden 2.139 Artikel analysiert, die auf 31 Human-, Tier- und In-vitro-Studien fußten. Humanstudien wiesen auf, dass DPP-4-Inhibitoren zu schnelleren Wundverschlussraten, klinischer Verbesserung einer Psoriasis und einem reduzierten Risiko der Keloidbildung nach einer Sternotomie führten. In-vitro-Studien berichteten über eine Zunahme von Zell­migration, Proliferation und Angiogenese unter DPP-4-Hemmung. Es wurde festgestellt, dass DPP-4-Inhibitoren Fibrose­marker in mehreren Wundheilungsmodellen abschwächt und TGF-β, pSmad2/3, α-SMA, Col1, Col3 und nachgelagerte Effektoren des MAPK-NF-κB-Weges herunterreguliert. In mehreren In-vitro-, Tier- und Humanstudien haben DPP-4-Hemmer demnach einen positiven Nettoeffekt auf die kutane Heilung⁹.

DPP-4-Inhibitor und Folgeerkrankungen von Diabetes

Yu und Kollegen recherchierten in den elektronischen Datenbanken Google Scholar, Ovid, PubMed, Science Direct und Springer¹⁰. Studien wurden ausgewählt, wenn sie die Inzidenzrate eines diabetischen Fuß­geschwürs während der DPP-4-Inhibitoren-Behandlung beinhalteten oder die Wirkung von DPP-4-Inhibitoren auf die Wundheilung bewerteten. Die Inzidenzraten von Fuß­geschwüren, Amputationen und peripheren Gefäßerkrankungen wurden zusammen­gefasst, um Gesamtschätzungen zu erhalten. Meta-Analysen der Odds-Ratios wurden durchgeführt, um das Risiko für Fußulkus, Amputation und periphere Gefäßerkrankungen bei DPP-4-Inhibitoren zu bewerten und die Wirkung der Arzneimittel auf die Heilung von Geschwüren zu untersuchen. Zehn Studien wurden eingeschlossen (532.354 Patienten mit DPP-4-Inhibitoren und 2.092.010 Menschen ohne DPP-4-Inhibitoren). Die Inzidenzraten von Fußgeschwüren, Amputationen und peripheren Gefäßerkrankungen lagen bei 3,80 (95 % KI: 0,22 – 7,39), 0,82 (95 % KI: 0,60 – 1,05) bzw. 22,33 (95 % KI: 9,14 – 35,53) pro 1.000 Personenjahren bei Patienten, die mit DPP-4-Inhibitoren und 3,60 (95 % KI: 1,77 – 5,39), 0,76 (95 % KI: 0,58 – 0,94) bzw. 20,9 (95 % KI: 16,04 – 25,81) pro 1.000 Personenjahren bei Patienten, die mit Nicht-DPP-4-Medikamenten behandelt wurden. Das Risiko für ein Geschwür oder eine Amputation bei DPP-4-Inhibitoren war in allen Studien nicht konsistent. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Geschwür nicht heilt, war bei DPP-4-Inhibitoren im Vergleich zu Kontrollgruppen signifikant geringer (Odds Ratio: 0,27 [95 % KI: 0,10 – 0,71]; p = 0,008). Die Inzidenzraten von diabetischen Fuß und Amputationen sind den Daten zur Folge unter DPP-4-Inhibitoren und unter Nicht-DPP-4-Medikamenten ähnlich. DPP-4-Inhibitoren verbesserten die Wundheilung des diabetischen Fußes in dreimonatigen randomisierten Studien¹⁰.

Dr. Peter Schweikert-Wehner