ARANOTE: Grundlage der Zulassung des Doublets im mHSPC
Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie ARANOTE untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid plus ADT bei Patienten mit mHSPC. Es wurden 669 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die zusätzlich zur ADT entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid (n = 446) oder Placebo (n = 223) erhielten.1 In Bezug auf den primären Endpunkt von ARANOTE, das rPFS, erwies sich das Doublet gegenüber Placebo plus ADT als signifikant überlegen und war mit einem um 46 % geringeren kombinierten Risiko für Progress oder Tod verbunden (Hazard Ratio: 0,54; 95%-Konfidenzintervall: 0,41–0,71; p < 0,0001).1 Das Gesamtüberleben (OS) wurde in ARANOTE als sekundärer Endpunkt untersucht und zeigte einen positiven Trend zugunsten der Doublet-Therapie (HR 0,78; 95%-KI 0,58–1,05), wobei hier eine hohe Cross-over-Rate von über 90 % zu berücksichtigen ist.3
ARASEC: Methodisch robuste US-Studie mit externem Kontrollarm
Die Zulassung des Darolutamid-Doublets im mHSPC basiert auf den Ergebnissen aus ARANOTE;4 aufgrund der sich geänderten Standardtherapie war jedoch eine Studie, die eine ADT-Monotherapie als Vergleichsarm vorsah, in den USA nicht mehr durchführbar. Um den zusätzlichen Evidenzbedarf – vor allem für die US-Population – zu decken, wurde zeitgleich und komplementär zu ARANOTE die in den USA durchgeführte Phase-II-Studie ARASEC konzipiert. ARASEC umfasste einen einzelnen, prospektiv erhobenen Prüfarm (Darolutamid + ADT; n = 223), wohingegen die Kontrollgruppe (ADT-Monotherapie; n = 393) aus der Phase-III-Studie CHAARTED abgeleitet wurde.5 Hierbei wurde ein strenges 1:1-Propensity-Score-Matching auf Basis der zentralen prognostischen Ausgangsvariablen Alter, ECOG-Status, Tumorlast, vorausgegangene Lokaltherapie, Gleason-Score und PSA-Ausgangswert angewandt, mit dessen Hilfe gut vergleichbare Patientengruppen erzeugt werden konnten.5 Die mHSPC-Patienten im Prüfarm erhielten analog zu ARANOTE zweimal täglich 600 mg Darolutamid zusätzlich zu einer vom Prüfarzt gewählten ADT.5 Für die Primäranalyse konnten jeweils 160 Patienten mit vergleichbaren Charakteristika herangezogen werden. Der primäre Endpunkt in ARASEC war das PFS, definiert als die Zeit bis zur radiologischen Progression, PSA-Progression, symptomatischen Progression oder bis zum Tod, während das Gesamtüberleben (OS) als einer der sekundären Endpunkte untersucht wurde.2
Sterbe- und Progressionsrisiko mit Darolutamid-Doublet deutlich gesenkt
Die Patienten im Doublet-Arm profitierten von einem signifikanten OS-Vorteil gegenüber der ADT-Monotherapie. Mit einer Reduktion des Sterberisikos um 50 % verlängerte sich das Gesamtüberleben unter Darolutamid plus ADT im Vergleich zur ADT-Monotherapie signifikant (HR: 0,50; 95%-KI: 0,30–0,82; p = 0,003), wobei das mediane OS noch nicht erreicht war.2
Unter der Behandlung mit Darolutamid plus ADT konnte zudem eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS (primärer Endpunkt) beobachtet werden. So betrug das mediane PFS im ADT-Monotherapie-Arm 14,3 Monate (medianes Follow-up 28,3 Monate), während es unter der Doublette noch nicht erreicht wurde (medianes Follow-up 26,2 Monate).2 Dies entsprach einem um 71 % niedrigeren Risiko für Progress oder Tod (HR: 0,29; 95%-KI: 0,20–0,40; p < 0,001),2 was einen deutlichen PFS-Vorteil für mit dem Doublet behandelte Patienten darstellt.
ARASEC bestätigt starke Wirksamkeit und gute Verträglichkeit des Darolutamid-Doublets
Darolutamid ist der einzige ARI, der beim mHSPC sowohl in Kombination mit Docetaxel (Triplet) als auch ohne (Doublet) zugelassen ist. „Die aktuellen Ergebnisse der ARASEC-Studie zeigen nicht nur die Wirksamkeit des Darolutamid-Doublets in Kombination mit ADT, sondern bestätigen auch die positiven Erfahrungen, die wir in der klinischen Praxis gemacht haben. Darolutamid kann einen entscheidenden Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität und des Überlebens von mHSPC-Patienten leisten. Die neuen Daten stehen zudem im Einklang mit den Ergebnissen der pivotalen Phase-III-Studien ARANOTE1 (Darolutamid-Doublet) und ARASENS6 (Darolutamid-Triplet mit Docetaxel)“, fasste Prof. Dr. Peter Hammerer (Braunschweig), der die Daten in der Pressekonferenz vorstellte, zusammen. Auch die Verträglichkeit des Darolutamid-Doublets erwies sich in ARASEC als ähnlich gut wie in ARANOTE: Unter der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse (TEAEs) waren mehrheitlich vom Grad 1/2 und führten nur in 8 % der Fälle zum Behandlungsabbruch.2
