Medikamentöse Therapie des Prostatakarzinoms

Die Wahl der medikamentösen Therapie richtet sich primär nach dem Stadium der Erkrankung und dem Ansprechen auf hormonelle Maßnahmen. Man unterscheidet:

• Hormonsensitives Prostatakarzinom (HSPC): Der Tumor spricht auf Androgenentzug an, Testosteronspiegel und PSA-Wert fallen unter Androgendeprivationstherapie (ADT).
• Kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC): Trotz Kastrationsniveau des Testosterons (<50 ng/dl bzw. <1,7 nmol/l) kommt es zum Tumorprogress, definiert durch PSA-Anstieg oder radiologische/klinische Progression.
• Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC): CRPC mit Nachweis von Fernmetastasen.

Das Staging erfolgt mittels TNM-Klassifikation, ergänzt durch Bildgebung (CT, MRT, PSMA-PET/CT) und Bestimmung von Tumormarkern (PSA, alkalische Phosphatase). Die Risikostratifizierung berücksichtigt neben dem Stadium auch Faktoren wie PSA-Wert, Gleason-Score, Tumorvolumen und das Vorliegen viszeraler Metastasen.

Wirkmechanismus und Indikationen

Die ADT bildet seit Jahrzehnten das Rückgrat der systemischen Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Sie basiert auf der Erkenntnis von Huggins und Hodges (1941), dass Prostatakarzinome androgenabhängig wachsen. Die ADT senkt den Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau und bewirkt dadurch eine Wachstumshemmung der meisten Prostatakarzinome.

Indikationen für eine ADT umfassen das metastasierte hormonsensitive Prostatakarzinom (mHSPC), das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom in Kombination mit Strahlentherapie sowie das biochemische Rezidiv mit kurzer PSA-Verdopplungszeit nach Primärtherapie. Beim lokalisierten Prostatakarzinom ist eine alleinige ADT nur bei Patienten indiziert, die für eine lokale Therapie nicht geeignet sind.

GnRH-Analoga und -Antagonisten

a) GnRH-Agonisten (z.B. Leuprorelin, Goserelin, Buserelin) führen durch kontinuierliche Stimulation zu einer Down-Regulation der GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse und damit zur Suppression der LH- und FSH-Sekretion. Initial kommt es jedoch zu einem Testosteronanstieg (Flare-Phänomen), der bei ausgedehnter Metastasierung zu Komplikationen führen kann. In solchen Situationen sollte für 1-2 Wochen ein Antiandrogen gegeben werden.

Verfügbare GnRH-Agonisten:

• Leuprorelin: 3,75 mg monatlich, 11,25 mg alle 3 Monate, 22,5 mg alle 6 Monate s.c./i.m.
• Goserelin: 3,6 mg monatlich, 10,8 mg alle 3 Monate s.c.
• Triptorelin: 3,75 mg monatlich, 11,25 mg alle 3 Monate i.m.

b) GnRH-Antagonisten (z.B. Degarelix, Relugolix) blockieren kompetitiv die GnRH-Rezeptoren und führen innerhalb von Tagen zu einer Testosteronsuppression ohne initiales Flare-Phänomen. Degarelix wird initial mit 240 mg s.c., danach monatlich mit 80 mg s.c. verabreicht. Relugolix ist seit 2023 als erste orale GnRH-Antagonist-Therapie verfügbar (120 mg täglich oral nach initialer Aufsättigung mit 360 mg).

Studien zeigen vergleichbare onkologische Wirksamkeit zwischen Agonisten und Antagonisten, wobei Antagonisten potenzielle Vorteile hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen könnten. Die HERO-Studie (2) zeigte für Relugolix im Vergleich zu Leuprorelin eine um 54 % reduzierte Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Männern mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung.

Nebenwirkungen und Management der ADT

Die ADT ist mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden, die die Lebensqualität beeinträchtigen können:

• Hitzewallungen (bei ca. 50-80 %): Behandlung mit Venlafaxin, Gabapentin oder Cyproteronacetat möglich.
• Sexuelle Dysfunktion (nahezu 100 %): Libidoverlust, erektile Dysfunktion.
• Metabolische Veränderungen: Gewichtszunahme, viszerale Adipositas, Insulinresistenz, Dyslipidämie.
• Osteoporose und Frakturrisiko: Regelmäßige Knochendichtemessung und ggf. Bisphosphonat-/Denosumab-Therapie erforderlich.
• Kardiovaskuläre Risiken: Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, insbesondere bei vorbestehender KHK.
• Kognitive Veränderungen und Fatigue.

Ein proaktives Nebenwirkungsmanagement ist essentiell. Präventive Maßnahmen umfassen regelmäßige körperliche Aktivität, gesunde Ernährung, Nikotinkarenz und ggf. medikamentöse Prävention von Osteoporose und kardiovaskulären Komplikationen.

Die alleinige ADT galt lange als Standard beim mHSPC. Mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass die frühe Kombination der ADT mit neuen Hormontherapeutika oder Docetaxel die Überlebenszeit signifikant verlängert. Diese Kombinationstherapien sind mittlerweile Standard bei fit genug eingestuften Patienten mit mHSPC.

Die Auswahl zwischen den verschiedenen Kombinationstherapien sollte individualisiert erfolgen unter Berücksichtigung von Tumorcharakteristika (High- vs. Low-Volume, High- vs. Low-Risk), Patien- tenfaktoren (Alter, Performance Status, Komorbiditäten), Nebenwirkungsprofil und Patientenpräferenz. Direkte Vergleichsstudien zwischen den ARIs fehlen weitgehend. Bei hochsymptomatischen oder rasch progredienten High-Volume-Tumoren kann eine Triplett-Therapie (ADT + Docetaxel + ARI) erwogen werden, wie in ARASENS (3) und PEACE-1 (4) gezeigt.

ADT plus Abirateron

Abirateron ist ein Inhibitor der CYP17A1 (17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase), einem Schlüsselenzym der Androgenbiosynthese in Hoden, Nebennieren und Tumorgewebe.

Durch Hemmung der Androgensynthese werden die intratumoralen Androgenspiegel weiter gesenkt. Abirateron wird in Kombination mit niedrig dosiertem Prednisolon gegeben (zur Prävention eines Mineralokortikoidexzesses durch CYP17-Hemmung).

Die LATITUDE-Studie (n=1199) zeigte bei High-Risk-mHSPC-Patienten (≥2 der folgenden Kriterien: Gleason ≥8, ≥3 Knochenmetastasen, viszerale Metastasen) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch Zugabe von Abirateron zur ADT (median 53,3 vs. 36,5 Monate; HR 0,66).(5) Das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) war ebenfalls deutlich verlängert (33,0 vs. 14,8 Monate).

Dosierung: Abirateron 1000 mg einmal täglich p.o. plus Prednisolon 5 mg einmal täglich p.o.

Nebenwirkungen: Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention, hepatische Funktionsstörungen, Fatigue. Regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Elektrolyten und Leberwerten sind erforderlich.

ADT plus Apalutamid

Apalutamid ist ein Androgenrezeptor-Inhibitor (ARI) der zweiten Generation, der die Androgenrezeptor-Signaltransduktion auf mehreren Ebenen hemmt: Androgenrezeptor-Bindung, nukleäre Translokation und DNA-Bindung.

Die TITAN-Studie (n=1052) untersuchte die Zugabe von Apalutamid zur ADT bei mHSPC.(6) Das mediane OS war in der Kombinationsgruppe signifikant länger (nicht erreicht vs. 52,2 Monate; HR 0,67). Auch das rPFS war deutlich verbessert (HR 0,48). Der Benefit zeigte sich sowohl bei High- als auch bei Low-Volume-Erkrankung.

Prävention skelettbezogener Ereignisse

Bei Knochenmetastasen besteht ein hohes Risiko für skelettbezogene Ereignisse (SRE; pathologische Frakturen, Rückenmarkkompression, Bestrahlung oder Operation des Knochens). Knochenmodifizierende Substanzen reduzieren diese Komplikationen.

Denosumab (120 mg s.c. alle 4 Wochen) ist ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL, der die Osteoklastenaktivität hemmt. Denosumab zeigte in der Studie 20050103 eine Überlegenheit gegenüber Zoledronsäure in der Verzögerung des ersten SRE (20,7 vs. 17,1 Monate). (23)

Zoledronsäure (4 mg i.v. alle 3-4 Wochen) ist ein Bisphosphonat, das ebenfalls SRE reduziert.

Nebenwirkungen: Kieferosteonekrose (2-5 %, prophylaktische zahnärztliche Sanierung empfohlen), Hypokalzämie (Kalzium- und Vitamin-D-Substitution obligat), Nierenfunktionsstörungen.

Für Patienten mit nmCRPC und erhöhtem Frakturrisiko ist auch Denosumab 60 mg s.c. alle 6 Monate zur Osteoporose-Prävention zugelassen.

Radium-223 bei symptomatischen Knochenmetastasen

Radium-223-Dichlorid ist ein Alpha­Strahler, der als Kalzium-Mimetikum in Knochenmetastasen eingebaut wird und diese gezielt bestrahlt. Die ALSYMPCA­Studie zeigte bei mCRPC-Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen ohne viszerale Metastasen eine OS-Verlängerung (14,9 vs. 11,3 Monate) und Verzögerung des ersten SRE.(24)

Dosierung: 55 kBq/kg i.v. alle 4 Wochen für 6 Zyklen.

Kontraindikationen: Viszerale Metastasen, Lymphknotenmetastasen >3 cm, schwere Knochenmarkinsuffizienz.

Nebenwirkungen: Knochenmarkstoxizität (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie), Diarrhö. Die Kombination mit Abirateron wird nicht empfohlen (ERA-223-Studie zeigte erhöhte Frakturrate (25)).

Die Therapielandschaft des Prostatakarzinoms entwickelt sich weiter. Vielversprechende Ansätze in klinischer Entwicklung umfassen:

• Bispezifische Antikörper und CAR-T-Zelltherapien: Immuntherapeutische Ansätze bei Prostata­karzinom bislang enttäuschend, aber neuere Ansätze wie PSMA-gerichtete bispezifische T-Zell-Engager zeigen vielversprechende Ergebnisse in frühen Studien.
• Weitere Radioligandentherapien: Alpha-Strahler wie Actinium-225-PSMA in Entwicklung, potenziell effektiver als Beta-Strahler.
• Neue Androgenrezeptor-Degrader: Substanzen wie ARV-110, die den Androgenrezeptor degradieren, statt nur zu inhibieren.
• Kombination von PARP-Inhibitoren: Mit ARIs oder Immuntherapie zur Überwindung von Resistenzmechanismen.
• AKT- und PI3K-Inhibitoren: Für Patienten mit Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs (z.B. PTEN-Loss).