Das primäre Lymphödem – Ein Überblick zur Genetik und Histologie

ZITIERWEISE: VASOMED 2023; 35(1): 18-20

Kennzeichnend für das primäre Lymphödem ist die große Heterogenität. Es kann isoliert wie auch als Symptom einer Vielzahl von Erkrankungen auftreten und sich in Schweregrad und klinischer Ausprägung unterscheiden. Um dieser Heterogenität auch unter Berücksichtigung des breiten Spektrums an genetischen Ursachen in einer Klassifizierung gerecht zu werden, wurde im Jahr 2010 von Connell et al. ein Klassifizierungs- und Diagnostikalgorithmus der verschiedenen Unterformen des primären Lymphödems erarbeitet, er liegt mittlerweile in mehrfach überarbeiteter Form vor. Anhand dieses Algorithmus kann basierend auf den individuellen Symp­tomen eine Eingrenzung der möglichen Diagnosen bzw. Unterformen sowie eine gezielte molekulargenetische Untersuchung erfolgen.

Unterscheidung in fünf Gruppen

Derzeit werden fünf Gruppen unterschieden: Gruppe 1 umfasst Lymphödeme, die mit vaskulären oder kutanen Fehlbildungen und segmentalen Wachstumsstörungen auf der Basis von somatischen Mosaiken assoziiert sind. Bei somatischen Mosaiken weisen nicht sämtliche Körperzellen die Veränderung auf, sondern nur Zellen der betroffenen Region, z. B. des Beines oder eines Organs (Mosaik). Dies erklärt sich damit, dass die ursächliche, genetische Veränderung nicht bereits im Stadium der befruchteten Eizelle (Keimbahn-Mutation), sondern zu einem späteren postzygotischen Zeitpunkt während der Embryogenese (somatisches Mosaik) aufgetreten ist. In der Regel liegt eine somatische, meist aktivierende Mutation vor, die ein vermehrtes Wachstum des betroffenen Gewebes begünstigt. Ort und Zeitpunkt des Auftretens der somatischen Mutation beeinflussen daher das Muster der vorliegenden Symptomatik.

Neben dem Lymphgefäßsystem können auch Blutgefäße, Bindegewebe, Fettgewebe und Knochen betroffen sein.  Klassische Formen sind das PIK3CA-Gen-assoziierte CLOVE- oder CLOVES-Syndrom (kongenitale lipomatöse Überwucherung, vaskuläre Fehlbildungen und epidermale Nävi mit oder ohne Beteiligung des Skelettsystems) und das CLAPO-Syndrom (kapilläre Fehlbildung der Unterlippe, lymphatische Fehlbildung von Gesicht und Hals, Asymmetrie des Gesichts und der Gliedmaßen und partielles/generalisiertes Überwachstum) sowie das Proteus-Syndrom (hochvariable Störung mit asymmetrischem und disproportionalem Überwachstum von Körperteilen, dysreguliertem Fettgewebe und vaskulären Fehlbildungen), das durch Veränderungen im AKT1-Gen verursacht wird. Der Nachweis der ursächlichen Genveränderung kann nur anhand von DNA aus dem betroffenen Gewebe erfolgen.

Gruppe 2 gliedert sich in vier Untergruppen des klassischen primären Lymphödems. In der Regel liegt eine Keimbein-Mutation vor, d. h. sämtliche Körperzellen weisen die Veränderung auf und sind dementsprechend auch im Blut nachweisbar. Die genetischen Veränderungen können ererbt oder bei Betroffenen neu (de novo) auftreten.    

Man unterscheidet primäre Lymphödeme, die im Rahmen einer übergeordneten syndromalen Erkrankung auftreten (Gruppe 2a) oder mit systemischen Beteiligungen assoziiert sind (Gruppe 2b). 

Darüber hinaus erfolgt eine weitergehende Unterteilung entsprechend des Zeitpunkts der ersten klinischen Manifestation: Kongenitale primäre Lymphödeme (Gruppe 2c), die bereits pränatal oder innerhalb des ersten Lebensjahres auftreten, und ‚late-onset‘ primäre Lymphödeme, die sich erst zu einem späteren Zeitpunkt manifestieren (Gruppe 2d).

Die häufigsten Formen der jeweiligen Gruppen stellen das Noonan-Syndrom (Gruppe 2a, RASopathie-assoziierte Gene, u. a. PTPN11), das Mikrozephalie-Chorioretinopathie-Lymphödem-Syndrom (Gruppe 2a, KIF11-Gen), das Emberger-Syndrom (Gruppe 2a, GATA2-Gen; Betroffene haben ein erhöhtes Risiko für eine akute myeloische Leukämie (AML), daher sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen obligat), das Hennekam-Syndrom (Gruppe 2b, u. a. Gen CCBE1, ADAMTS3), das Hypotrichose-Lymph­ödem-Teleangiektasien-Syndrom (Gruppe 2b, SOX18-Gen), das  Lymphödem Typ Milroy (Gruppe 2c, FLT4-Gen; häufigste Form des angeborenen Lymphödems), das Lymphödem Typ Milroy-ähnlich (Gruppe 2c, VEGFC-Gen) sowie das Lymphödem-Distichiasis-Syndrom dar (Gruppe 2d, FOXC2-Gen; Patienten weisen eine Distichiasis auf, die diagnoseweisend ist).

Die ursprüngliche Klassifikation in die drei Subtypen kongenitales Lymphödem, Lymphoedema praecox (Manifestation in der Pubertät) und Lymphoedema tarda (Manifestation nach dem 35. Lebensjahr) sollte nicht mehr Verwendung finden, da diese Klassifikation den klinischen Phänotyp sowie die neusten Erkenntnisse der Genetik des primären Lymphödems nicht berücksichtigen.

3D-Histologie des betroffenen Gewebes

Durch eine umfassende humangenetische Beratung, Anamnese und genetische Diagnostik ist es möglich, Aussagen über den Erbgang, das Wiederholungsrisiko sowie mögliche Begleitsymptome zu treffen. Es ist empfehlenswert, die molekulardiagnostische Untersuchung in einem spezialisierten Zentrum durchzuführen, um eine möglichst umfassende und zielgerichtete Diagnostik zu ermöglichen.  

Ergänzend zu einer genetischen Untersuchung kann eine dreidimensional-histologische Untersuchung des betroffenen Gewebes durchgeführt werden. Hierzu werden Gewebebiopsien mit histologischen Methoden angefärbt und anschließend in einem Lichtblattmikroskop optisch geschnitten. Es werden einige tausend optische Schnittebenen des Präparats erzeugt und im Anschluss – ähnlich zu radiologischen Verfahren wie der computertomographischen Angiographie (CTA) – räumlich rekonstruiert und ausgewertet. Auf Basis der 3D-Visualisierung kann im Vergleich zur herkömmlichen klassischen 2D-Schnitt-Histologie eine wesentlich detailliertere Phänotypisierung der ursächlichen Gefäßveränderungen durchgeführt werden. Dies kann zudem als mögliche Unterstützung bei der Auswertung genetischer Daten sowie bei der Wahl potenzieller pharmakologischer oder chirurgischer Therapien genutzt werden. Die 3D-Histologie stellt aktuell noch keinen diagnostischen Standard dar und wird derzeit nur im Rahmen von Forschungsprojekten durchgeführt.

Der Beitrag beruht auf einem Vortrag bei der DGP-Jahrestagung am 28.9.–1.10.2022 in Hannover.