Angeborene und erworbene Thrombophilie – ein Update

ZITIERWEISE: VASOMED 2024; 36(1): 16-17

Indikation für ein Thrombophilie-Screening 

Die Indikation zur Thrombophilie-Diagnostik ist umstritten. Sie wird häufig durchgeführt, wenn venöse Thromboembolien (VTE) vor dem 50. bzw. arterielle Thrombosen vor dem 30. Lebensjahr auftreten, vor allem wenn keine weiteren eindeutigen Ursachen wie Malignom oder auslösendes Trauma bekannt sind. Auch eine familiäre Disposition zu VTEs, eine ungewöhnliche Lokalisation z. B. in Sinus oder Viszeralvenen sowie rezidivierende Ereignisse gelten als Indikationen. Ohne abgelaufene Thromboembolien ist die Indikation streng zu stellen. Sie ist z. B. gegeben bei Frauen mit Kinderwunsch und positiver Familienanamnese (mit VTEs <50. Lebensjahr) und/oder bekannter angeborener Thrombophilie. Besondere Vorsicht ist geboten bei asymp­tomatischen jungen Familienangehörigen. Im Voraus sind potenzielle Nachteile eines Screenings zu berücksichtigen und zu kommunizieren. Bei Nachweis eines Defekts und den daraus resultierenden Therapiemaßnahmen können Patienten und Angehörige verunsichert werden. Auch ist mit versicherungsrechtlichen Konsequenzen zu rechnen. Keine Test-Indikation besteht bei jungen Frauen vor erster Einnahme eines oralen Kontrazeptivums, da das absolute VTE-Risiko sehr niedrig ist (<0,01 %/Jahr). 

Untersuchungsprogramm auf Thrombophilie 

Das Untersuchungsprogramm besteht im Wesentlichen aus den fünf klassischen angeborenen Thrombophilien, für die ein Zusammenhang mit VTEs gesichert ist. Dazu gehören Genanalytik auf eine Faktor-V-Leiden-Mutation (ggf. alternativ nicht-genetische Bestimmung auf APC-Resistenz), Genanalytik auf eine Prothrombin-G20210A-Mutation sowie Messung der Aktivitäten von Antithrombin, Protein C und Protein S. Als wichtigste erworbene Thrombophilie gilt das APLS mit den drei Entitäten Lupusantikoa­gulanzien, Anti-Cardiolipin-Antikörper vom IgG- und IgM-Typ sowie Anti-beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper vom IgG- und IgM-Typ.

Erhöhungen der Faktoren VIII und XI sowie die Blutgruppenmerkmale A, B, AB werden von einigen Untersuchern als „thrombogen“ eingestuft und ebenfalls bestimmt. Zum Zeitpunkt der Beendigung einer Antikoagulation können D-Dimere in die Entscheidungsstrategie eingehen.

Vorsicht! Genetische Untersuchungen bedürfen einer Aufklärung im Vorfeld sowie einer Besprechung pathologischer Befunde im Nachhinein durch eine Ärztin bzw. einen Arzt mit Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung und betroffene Personen/Patienten müssen schriftlich in die Untersuchung einwilligen.

^{het.: heterozygot; hom.: homozygot}
Tab. 1: Thrombophilie – Häufigkeit und Thromboserisiko (erste tiefe Venenthrombose). 

Untersuchungszeitpunkt und Kontrollen bei Thrombophilie-Verdacht  

Ein Thrombophilie-Screening ist vor geplanter Einleitung einer Antikoagulation möglich, aber eher unüblich. Die Ergebnisse nehmen zudem keinen Einfluss auf die Akuttherapie. In den ersten vier Wochen einer Antikoagulation sollte keine Therapieunterbrechung für die Diagnostik erfolgen, um eine Thromboseprogredienz zu vermeiden. Die favorisierte Strategie ist die Untersuchung bei geplanter Beendigung der Antikoagulation. Die Ergebnisse können durchaus die Dauer einer Antikoagulation mitbeeinflussen, vor allem, wenn es sich um schwerwiegende Defekte handelt.

Jeder pathologische Befund bedarf einer mindestens einmaligen Kontrolle, bevor eine Diagnose gestellt wird, bei V. a. ein APLS erstmals nach ca. zwölf Wochen. Bei genetischen Untersuchungen ist keine Kontrolle erforderlich. Die Befunde sollten dokumentiert und dem Patienten ausgehändigt werden

Häufigkeit und Schweregrade einer Thrombophilie sowie therapeutische Konsequenzen 

Häufigkeit und Schweregrade von Thrombophilien gehen in die Empfehlungen zur primären und sekundären medikamentösen Thromboseprophylaxe von betroffenen Personen und Patienten ein (Tab. 1). In der Allgemeinbevölkerung liegt das durchschnittliche absolute Risiko für eine erste Venenthrombose bei 1 : 1.000/Jahr; es ist deutlich geringer bei Kindern und steigt mit zunehmendem Lebensalter an. Milde Thrombophilie-Defekte (= häufig), wie z. B. die heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation, haben ein absolutes Thromboserisiko von etwa 7 : 1.000/Jahr. Bei schwerwiegenden Defekten  (= seltener), wie z. B. der homozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation, steigt das absolute Thromboserisiko deutlich an auf etwa 4 : 100/Jahr.

Thrombophilie-Defekte gehören zum „Risikofaktorenpool“ und nehmen damit Einfluss auf das Rezidivrisiko nach Absetzen einer Antikoagulation bei stattge­habter venöser Thromboembolie (Abb. 1). Milde hereditäre Thrombophilie-Defekte haben – für sich allein betrachtet – in der Regel keine therapeutische Konsequenz hinsichtlich einer Langzeit-Antikoagulation. Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erscheint aber z. B. auf Langstreckenreisen indiziert und additive thrombogene Risikofaktoren wie z. B. die Einnahme eines kombinierten Östrogen-Gestagen-Präparats zur Empfängnisverhütung sollten vermieden werden (Ausnahme: Einnahme während einer Antikoagulation). Schwerwiegende hereditäre Thrombophilie-Defekte werden bezüglich ihres Thromboserisikos als klinisch bedeutsam eingestuft und erfordern immer besondere Vorsichtsmaßnahmen. Dazu gehören eine sehr stringente medikamentöse Thromboseprophylaxe auch bereits bei leichten Risikosituationen und die Erwägung einer langzeitigen Antikoagulation nach abgelaufener venöser Thromboembolie.
Frauen, die während hormoneller Kontrazeption eine VTE erlitten haben, erhalten in einer nachfolgenden Schwangerschaft eine prophylaktische Antikoagulation unabhängig vom Nachweis eines Thrombophilie-Defekts.
 

Das (erworbene) Antiphos­pholipid-Syndrom 

Die Krankheit wird hervorgerufen durch heterogene, polyklonale, autoimmune Antikörper, die gegen anionische Phospholipide auf Plasmaproteinen gerichtet sind. Die Prävalenz liegt bei 1 : 2.000, die Inzidenz bei 1–2/100.000 Einwohner/Jahr. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (5 : 1) mit einem mittleren Erkrankungs­alter von 34 Jahren. 
Ein APLS ist klinisch und laborchemisch nicht einfach zu diagnostizieren. Die Labordiagnostik in einem spezialisierten Gerinnungslabor ist vorteilhaft.

Der Verdacht auf ein APLS ergibt sich bei:

• atypischen Thrombosen im Alter <50 Jahre
• Schwangerschaftskomplikationen (Aborte, Prä-/Eklampsie, Plazentainsuffizienz) 
• Autoimmunkrankheiten
• spontan verlängerter partieller Thromboplastinzeit (APTT)
• Thrombozytopenie 

Das APLS gehört im Falle einer Triple-Positivität (= Vorhandensein aller drei Untereinheiten, s. o.) zu den schwerwiegenden erworbenen Thrombophilie-Defekten. In diesem Fall wird nach venösen/arteriellen Thromboembolien i. d. R. langfristig antikoaguliert und zwar vorzugsweise mit niedermolekularem Heparin oder mit einem Vitamin-K-Antagonisten, da unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) vermehrt arterielle Thrombosen (Myokardinfarkt, Hirninfarkt) beobachtet wurden. Bei „nicht triple-positivem APLS“ kann mit einem DOAK behandelt werden, insbesondere dann, wenn kein Lupusantikoagulans vorhanden ist.

Literatur
^{1.    S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, Stand 2023. AWMF-Register Nr. 065/002.}