Direkte orale Antikoagulanzien – wann sind sie nicht indiziert?

ZITIERWEISE: VASOMED 2024; 36(1): 12-13

Darüber hinaus weisen DOAK praktische Vorteile auf. Dazu gehören die orale Applikation, die fehlende Notwendigkeit von Gerinnungskontrollen und Dosis­adjustierung sowie der rasche Wirkungseintritt ohne Notwendigkeit einer überlappenden parenteralen Antikoagulation. Zusätzlich spielen Medikamenteninteraktionen und Nahrungseinflüsse seltener eine Rolle als unter VKA. 

Trotz der Vorteile der DOAKs gegenüber traditionellen Antikoagulanzien verbleiben Patientengruppen bzw. Situationen, für die keine ausreichende Erfahrung in der Anwendung von DOAKs vorliegt bzw. in denen DOAKs als nachteilig oder kontraindiziert gelten.

So wird die oberflächliche Venenthrombose der unteren Extremitäten von mehr als 5 cm Länge und mit einem Abstand von >3 cm zur Einmündung ins tiefe Venensystem vorzugsweise mit Fondaparinux (FPX) 1 x 2,5 mg/d s.c. über die Dauer von etwa sechs Wochen behandelt (1). In der CALISTO-Studie wurde mit diesem Regime gegenüber Placebo eine 85 %ige Risikoreduktion für den kombinierten Endpunkt aus symptomatischer Thrombose, Lungenembolie und Progression in den saphenofemoralen Übergang nachgewiesen (3). In der SURPRISE-Studie zeigte sich Rivaroxaban 1 x 10 mg/d im Vergleich zu FPX als nicht unterlegen, jedoch  traten unter Rivaroxaban vermehrt klinisch relevante nicht-schwere Blutungen auf (4). Der Einsatz von Rivaroxaban kann erwogen werden, wenn Patienten eine Injektionsbehandlung ablehnen oder FPX nicht zur Verfügung steht.

^{Abk.: CrCl = Kreatininclearance, FPX = Fondaparinux, NMH = niedermolekulares Heparin, VTE = venöse Thromboembolie. 
1 Standarddosis und Dosisreduktionsempfehlungen sind entsprechend Herstellerangaben indikationsspezifisch für VTE wiedergegeben. 
2 Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST >2-fach der Norm oder Bilirubin >1,5-fach der Norm wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. 
Grün: Anwendung gilt als sicher; gelb: Anwendung mit Vorsicht; rot: nicht empfohlen oder kontraindiziert.}
Tab. 1: VTE-Therapie mit DOAK bei venöser Thromboembolie – Dosisreduktionsempfehlungen und Kontraindikationen bei Nieren- bzw. Leberinsuffizienz.

Für Patienten mit Lungenembolie, die eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) entwickeln, empfehlen aktuelle Leitlinien weiterhin eine zeitlich unbefristete therapeutische Antikoagulation mit VKA. Das wird damit begründet, dass es nicht genügend Erfahrung gibt, die die Anwendung von DOAKs in dieser Indikation rechtfertigen, zumal eine retrospektive Fallserie (EXPERT) und eine prospektive multizentrische Registerstudie bei vergleichbarem Blutungsrisiko eine höhere VTE-Rezidivrate unter DOAKs nachweisen konnten (5, 6).

Bei gesichertem Antiphospholipid-Syndrom mit hoher Thrombogenität (sog. „Tripelpositivität“; d. h. Nachweis von Lupusantikogulanzien, Anti-Cardio­lipin- und Anti-beta-2-Glykoprotein-I-Antikörpern) bzw. arterieller Thrombose­manifestation bleiben VKA ebenfalls die Antikoagulanzien der ersten Wahl (1), nachdem randomisierte kontrollierte Studien mit Rivaroxaban (TRAPS) bzw. Apixaban (ASTRO-APS) zeigen konnten, dass insbesondere das Risiko für arterielle Thrombosen (u. a. Schlaganfall, Myokardinfarkt) höher war als unter einer VKA-Therapie (7, 8).

DOAKs werden in unterschiedlichem Ausmaß renal elinimiert (Dabigatran zu 80 %, Edoxaban zu 50 %, Rivaroxaban zu 35 % und Apixaban zu 27 %). Mit nachlassender Nierenfunktion verlängert sich die Elimationshalbwertszeit; bei schwerer Niereninsuffizienz ist mit einer Kumulation zu rechnen mit der Folge eines erhöhten Blutungsrisikos. Substanzspezifische Kontraindikationen und Dosisreduktionskriterien sind daher zu beachten (Tab. 1). Kommen DOAKs aufgrund von Kontraindikationen nicht in Betracht, sind Heparine und VKA eine Alternative, da ihre Wirkung laborchemisch kontrolliert und die Dosierung im Einzelfall angepasst werden kann.

Das Vorliegen einer Lebererkrankung mit Koagulopathie und erhöhtem Blutungsrisiko gilt als Kontraindikation für alle oralen Antikoagulanzien, da Metabolismus und Elimination nachhaltig gestört sein können. Für die Entscheidung, ob die Gabe eines oralen Antikoagulans noch vertretbar ist, sind die Child-Pugh-Kategorisierung und die substanzspezifischen Informationen in der Fachinformation heranzuziehen (9) (Tab. 1). Allerdings ist auch zu beachten, dass bei Anwendung von VKA oder Heparinen ein Gerinnungsmonitoring aufgrund einer gestörten Globalgerinnung (Quick gesunken , aPTT gestiegen) erschwert ist. 

Die Therapie akuter VTE-Ereignisse in der Schwangerschaft erfolgt vorzugsweise mit niedermolekularem Heparin (NMH), da Heparine nicht plazentagängig sind. DOAKs können – ebenso wie VKA – die Plazenta passieren und sollen wegen potenzieller Teratogenität bei Schwangeren nicht angewandt werden (1). Die Einnahme von DOAKs in der Stillzeit wird ebenfalls nicht empfohlen, da nicht ausreichend untersucht ist, in welchem Ausmaß diese Substanzen bzw. ihre Metabolite in die Muttermilch übergehen (10). Hingegen gelten NMH, Fondaparinux und VKA für Stillende als unbedenklich.