Therapie von venösen und lymphatischen Gefäßmalformationen

Abb. 1: Patienten mit venöser Gefäßmalformation. A: Patientin mit einer isolierten, rein venösen Malformation in der unteren rechten Extremität. Die Patientin verspürt vor allem im Sommer ein Druck- und Schweregefühl in der unteren Extremität. B: Patient mit einer ausgeprägten veno-lymphatischen Malformation des gesamten linken Beins mit rezidivierenden Ulzerationen und chronisch venöser Insuffizienz des Stadiums CEAP 6. Aufgrund der rezidivierenden Infekte besteht die Gefahr einer Sepsis mit potentiell letalem Verlauf.
© B. Cucuruz et al./vasomed

Methode: Literaturscreening zur interventionellen Therapie venöser und lymphatischer Gefäßmalformationen. Das Literaturscreening wurde mit Unterstützung des Clinical Guideline Service durchgeführt.

Ergebnisse: Nach Durchsicht der verfügbaren Literatur wurden 1.970 Literaturstellen zur interventionellen Therapie von Gefäßmalformationen gefunden. Davon umfassten aber nur fünf randomisierte Studien die Therapie von venösen und lymphatischen Gefäßmalformationen. Zusammenfasend beschreiben die fünf Studien verschiedene Möglichkeiten der Sklerotherapie bei venösen und lymphatischen Malformationen: Elektrosklerotherapie vs. Sklerosierung, Sklerosierung mittels Ethanol vs. Bleomycin. Weitere Publikationen basierten nur auf Fallserien oder Einzelfallstudien.

Schlussfolgerung: Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind randomisierte Studien selten. Weitere randomisierte Studien zum Effekt der verschiedenen Möglichkeiten der Sklerotherapie bei venösen und lymphatischen Gefäßmalformationen sind zwingend notwendig, um die Therapieoptionen bei Gefäßmalformationen objektiv beurteilen zu können.

Schlüsselwörter: venöse und lymphatische Gefäßmalformationen, Slow-flow-Malformation, Fast-flow-Malformation, interventionelle, chirurgische oder medikamentöse Therapie

ZITIERWEISE: VASOMED 2023; 35(5): 174-178

Einleitung und Hintergrund

Gefäßmalformationen stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Sie betreffen verschiedene Gewebe und sind damit die Ursache für verschiedene Symptome der Patienten, von rein ästhetisch bis lebensbedrohlich (1, 2). Gefäßanomalien können jedes Organsystem bei Kindern und Erwachsenen betreffen. Durch Mosaikmutationen im Rahmen der Embryonalentwicklung kommt es zu einem segmentalen Defekt des Gefäßsystems, der Venen, Arterien oder Lymphbahnen oder aller Gefäße in Kombination (3, 4). Abbildung 1 zeigt zwei typische Patienten mit einer venösen Malformation.

Die Einteilung der Gefäßanomalien ist schematisch in Abbildung 2 (mod. nach (5)) dargestellt. Gefäßanomalien beinhalten auch die Gefäßtumore, hiervon zählen die meisten zu den Hämangiomen. Gefäßmalformationen sind seltener, sie werden nach Art des betroffenen Gefäßes und der dementsprechenden Flussgeschwindigkeit in Slow-flow- und Fast-flow-Malformationen eingeteilt. Dementsprechend zählen venöse, lymphatische oder gemischte Malformationen zu den Slow-flow-Malformationen. Slow-flow-Malformationen können sich zu Fast-flow-Malformationen entwickeln durch zunehmende Angiogenese aufgrund der Grunderkrankung oder nach Traumata (6). Durch einen Progress der Grunderkrankung mit erhöhtem Druck auf die Arterien oder durch ein lokales Trauma kann es zur Ausbildung von arterio-venösen Fisteln kommen (6). Die Therapie erfolgt in diesem Fall mittels Embolisation wie bei angeborenen arterio-venösen Fisteln.

Autor	Titel	Jahr
Helal HA et al. (14)	Effect of foam and liquid bleomycin in the management of venous malformations in head and neck region: a comparative study	2020
Horbach SER et al. (16)	Electrosclerotherapy as a Novel Treatment Option for Hypertrophic Capillary Malformations: A Randomized Controlled Pilot Trial	2020
Wang X et al. (17)	Curative effects of RF combined with DSA-guided ethanol sclerotherapy in venous malformations	2016
Yamaki T et al. (21)	Prospective randomized efficacy of ultrasound-guided foam sclerotherapy compared with ultrasound-guided liquid sclerotherapy in the treatment of symptomatic venous malformation	2008
Zhang J et al. (18)	Comparison between absolute ethanol and bleomycin for the treatment of venous malformation in children	2013

Tab. 1: Randomisierte Studien zur interventionellen Therapie von Slow-flow-Gefäßmalformationen.

Therapieoptionen von Slow-flow-Gefäßmalformationen und Literaturrecherche

Die Therapie der angeborenen Gefäßmalformationen erfordert ein interdisziplinäres Team, um interventionelle, aber auch chirurgische Resektionen anbieten zu können (7, 8). So können einerseits Symptome verringert, aber auch die Lebensqualität erhöht und die Interventionshäufigkeit reduziert werden.

Mutmaßlich entsteht durch eine Mutation im Vascular-Endothelial-Growth-Factor (VEGF)-Wirkungsbogen letztlich die Gefäßmutation (9, 10). Neue Therapieoptionen mit mechanistic-Target-of-Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren wie Sirolimus setzen hier an (11–13). Durch Hemmung der mTOR-Signalkaskade wird die Angiogenese reduziert.

Die interventionelle Therapie ist aktuell die bewährteste und bestmögliche Therapieform. Zu dieser Behandlungsoption wurden 1.970 Literaturstellen gefunden. Davon handelt es sich nur um fünf randomisierte Studien (Tab. 1).

Bei der interventionellen Therapie erfolgt eine Sklerosierung der Malformation oder ein Verschluss einer aneurysmatisch erweiterten tiefen Vene. Bleomycin ist ein Sklerosierungsmittel, welches als Schaum oder flüssig appliziert werden kann (14). Die Verbesserung der intrazellulären Aufnahme von Bleomycin kann durch Elektroporation erzielt werden (15, 16). Durch die Elektroporation in Kombination mit Bleomycin-Sklerosierung kann eine Reduktion der Malformation gerade bei Rezidiven erreicht werden (Abb. 3) (15).

Ein weiteres sehr effektives Sklerosierungsmittel ist das Ethanol (17, 18), es führt jedoch häufiger zu Nekrosen des umgebenden Gewebes und der Haut als Bleomycin oder Aethoxysklerol.

Obwohl die interventionelle Therapie, meist eine Sklerosierung, keine gravierenden Nebenwirkungen hat, ist der Heilungserfolg jedoch überschaubar (8). Eine andauernde Besserung nach perkutaner Sklerosierung wird nur in 64,7 % (95 % Konfidenzinterval 57,4–72,0 %) erzielt (8). Dies liegt u. a. an einer erneuten Proliferation der vaskulären Malformation.

Durch den erhöhten Gefäßdruck bei angeborenen Gefäßmalformationen kommt es sowohl zu arteriellen als auch venösen Aussackungen und damit zu einer zusätzlichen Aktivierung der Angiogenese, Zellproliferation und Migration.

Als proinflammatorischer Effekt entsteht hierbei eine Aktivierung zahlreicher Chemokine und Zytokine, die zu einer Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen in der Media und Intima führt. Dadurch entwickelt sich eine Verdickung der Intima über die Proliferation der vaskulären glatten Muskelzellen (VSMC) und der umgebenden extrazellulären Matrix.

Um genau bestimmen zu können, welcher Patient zu welchem Zeitpunkt von einer medikamentösen Therapie profitiert, wären Biomarker von Vorteil, welche das Angiogenesepotential messen (19). Abbildung 4 zeigt unser Vorgehen bei Patienten mit Gefäßmalformationen. Patienten mit asymptomatischer Slow-flow-Malformation werden nur verlaufskontrolliert. Problematisch wird es, wenn auch das tiefe Venensystem bei Patienten mit einer Slow-flow-Malformation beteiligt ist. Durch den erhöhten Druck kann es zu Aneurysmata des tiefen Venensystems kommen. Ab dem Doppelten des üblichen Gefäßdurchmessers des Patienten (dies kann bei Gefäßmalformationen auch vermehrt bestehen) kann ein turbulenter Fluss mit erhöhtem Risiko einer Lungenembolie auftreten (20).

Die Therapie von Aneurysmata des tiefen Venensystems ist operativ mit Aneurysmaraffung, interventionell (Abb. 5) oder medikamentös mit therapeutischer Antikoagulation möglich.

Die Basis der konservativen Therapie umfasst die Kompressionstherapie, Krankengymnastik, Schulung der Patienten und jährliche Verlaufskontrollen (5).

Die Behandlung der Patienten mit Gefäßmalformationen stellt sich komplex dar und sollte in einem interdisziplinären Team mit Interventionalisten, Chirurgen und konservativen Ärzten besprochen werden.

Zusammenfassung

Gefäßmalformationen stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Sie betreffen verschiedene Gewebe und sind damit die Ursache für verschiedene Symptome der Patienten, von rein ästhetisch bis lebensbedrohlich. Falls nach einem interdisziplinären Beschluss die Entscheidung zur Therapie gefallen ist, gibt es die Möglichkeit von konservativen (Kompression, Medikation), interventionellen oder operativen Verfahren. Eine Besserung nach perkutaner, interventioneller Sklerosierung wird nur in 64,7 % der Fälle erzielt. Durch regelmäßige Betreuung dieser Patienten kann eine gute Langzeitlebensqualität gesichert werden.

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^{3.   Pang C, Lim CS, Brookes J et al. Emerging importance of molecular pathogenesis of vascular malformations in clinical practice and classifications. Vasc Med. 2020 Aug;25(4):364-377.}
^{4.   Carqueja IM, Sousa J, Mansilha A. Vascular malformations: classification, diagnosis and treatment. Int Angiol. 2018;37(2):127-142.}
^{5.   Cucuruz B, Koller M, Pfleiderer R, Geisthoff U, Meyer L, Kapp F, Lanf W, Schmitz-Rixen T, Wohlgemuth W. Towards Better Treatment of Patients with Vascular Malformations: Certified Interdisciplinary Centers are Mandatory. Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes. 2022;168:}
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^{6.   Schramm D, Wohlgemuth WA, Guntau M, Wieprecht M, Deistung A, Bidakov O, Wildgruber M, Brill R, Cucuruz B. Development of hemodynamically relevant acquired arterio-venous fistulae in patients with venous malformations. Clin Hemorheol Microcirc 2023;83(3):207-215.}
^{7.   Cucuruz B, Guntau M, Koller M, Noppeney T, Bidakov O, Pfleiderer R, Schmitz-Rixen T, Wohlgemuth WA. Interdiziplinarität erhöht die Behandlungskapazität in der Versorgung von Patienten mit Gefäßmalformationen. Vasomed 2022;34(5):160-162.}
^{8.   De Maria L, De Sanctis P, Balakrishnan K et al. Sclerotherapy for Venous Malformations of Head and Neck: Systematic Review and Meta-Analysis. Neurointervention. 2020;15(1):4–17.}
^{9.   Karar J, Maity A. PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis. Front Mol Neurosci. 2011;4:51.}
^{10.   Kopp HG, Ramos CA, Rafii S. Contribution of endothelial progenitors and proangiogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. Curr Opin Hematol. 2006;13(3):175-81.}
^{11.   Triana P, Dore M, Cerezo VN, Cervantes M et al. Sirolimus in the treatment of vascular anomalies. Eur J Pediatr Surg. 2017;27(1):86-90.}
^{12.   Huber S, Bruns C J, Schmid G et al. Inhibition of the mammalian target of rapamycin impedes lymphangiogenesis. Kidney Int. 2007;71(08):771–777.}
^{13.   Nikolaev SI, Vetiska S, Bonilla X et al. Somatic activating KRAS mutations in arteriovenous malformations of the brain. N Engl J Med. 2018;378(3):250-261.}
^{14.   Helal HA, Mahmoud MA. Effect of foam and liquid bleomycin in the management of venous malformations in head and neck region: A comparative study. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2020;73(1):90-97.}
^{15.   Wohlgemuth WA, Müller-Wille R, Meyer L, Wildgruber M, Guntau M et al. Bleomycin electrosclerotherapy in therapy-resistant venous malformations of the body. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021;9(3):731-739.}
^{16.   Horbach SER, Wolkerstorfer A, Jolink F et al. Electrosclerotherapy as a Novel Treatment Option for Hypertrophic Capillary Malformations: A Randomized Controlled Pilot Trial. Dermatol Surg. 2020;46(4):491-498.}
^{17.   Wang X, Meng J, Zhang J et al. Curative effects of RF combined with DSA-guided ethanol sclerotherapy in venous malformations. Exp Ther Med 2016;12(6):3670-3674.}
^{18.   Zhang J, Li HB, Zhou SY et al. Comparison between absolute ethanol and bleomycin for the treatment of venous malformation in children. Exp Ther Med. 2013;6(2):305-309.}
^{19.   Zhang L, Shen Y, Wang Z et al. Comprehensive analysis of exosomal circRNA, lncRNA, and mRNA profiles to identify the potential RNAs involved in the pathogenesis of venous malformation. J Oral Pathol Med 2023 Feb 19. doi: 10.1111/jop.13416.}
^{20.   Noppeney T, Kopp R, Pfister K, Schierling W, Noppeney J, Cucuruz B. Treatment of popliteal vein aneurysms. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2019;7(4):535-542.}
^{21.   Yamaki T, Nozaki M, Sakurai H et al. Prospective randomized efficacy of ultrasound-guided foam sclerotherapy compared with ultrasound-guided liquid sclerotherapy in the treatment of symptomatic venous malformations. J Vasc Surg. 2008;47(3):578-84.}

Interessenkonflikte:
Mitgliedschaften: B.Cucuruz: DGG, DGPL, DIGGefa, Verein der Freunde und Förderer der Pflege am Universitätsklinikum Regensburg e.V.; M.Guntau: ISSVA, DiGGefa, DRG; O. Bidakow.: ISSVA; A. Deistung: ISMRM, DS-ISMRM; W. Wohlgemuth/M. Koller: keine Interessenkonflikte

Autoren
B. Cucuruz^1,3, M. Guntau¹, M. Koller², O. Bidakov¹, A. Deistung¹, W. Wohlgemuth¹
1 Universitätsklinik und Poliklinik für Radiologie, Universitätsklinikum Halle/Saale
2 Zentrum für Klinische Studien Regensburg
3 Krankenhaus Martha-Maria, Nürnberg

Korrespondenzadresse

Dr. med. Beatrix Cucuruz
Universitätsklinikum Halle/Saale
Universitätsklinik und Poliklinik für Radiologie
Ernst-Grube-Str. 40, 06120 Halle/Saale
beatrix.cucuruz(at)uk-halle.de

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Therapie von venösen und lymphatischen Gefäßmalformationen

Einleitung und Hintergrund

Therapieoptionen von Slow-flow-Gefäßmalformationen und Literaturrecherche

Zusammenfassung

Literatur

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