MEK-Inhibitoren als neue Therapieform des plexiformen Neurofibroms

Zitierweise: HAUT 2023;34(3):114-115.

Abstract

For neurofibromatosis-type-1-associated plexiform neurofibromas, there is – apart from watch and wait, and a possible partial resection – now a causal medication: the MEK-inhibitor (mitogen-activated proteinkinase-kinase) Selumetinib.
Key words: neurofibromatosis, MEK-inhibition

Pathogenese der Neurofibromatose

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine genetisch determinierte Erkrankung, die weltweit bei circa einer von 3.000 Personen diagnostiziert wird. Grundsätzlich können alle Organsysteme betroffen sein, die häufigsten und charakteristischsten Manifestationen betreffen die Haut sowie das zentrale und periphere Nervensystem. Die der Erkrankung zugrunde liegende pathogene Variante des NF1-Gens liegt auf Chromosom 17q11.2. Diese genetische Veränderung führt zu einer verminderten Aktivität des NF1-Proteinprodukts Neurofibromin. Konsekutiv kommt es zu einer Überregulation im RAS-MAPK-Signaltransduktionsweg mit Auswirkung auf zelluläre Differenzierungs- und Proliferationsprozesse. 

Symptome, klinisches Bild und Diagnose

Café-au-lait-Flecken sind in der Regel die ersten Befunde, die auf die NF1 hindeuten, und treten meist schon im jungen Kindes­alter auf. Basierend auf international eta­blierten Kriterien lässt sich die klinische Di­agnose einer NF1 meist bis zum Erreichen des 6. Lebensjahres eindeutig stellen. Das klinische Bild ist vielgestaltig: Neben den typischen Café-au-lait-Flecken und sommersprossenartigen Hyperpigmentierungen, ophthalmologischen und ossären Komplikationen sowie Entwicklungsverzögerungen stehen die namensgebenden Neurofibrome im Vordergrund. Dabei wird zwischen dermalen, meist ab der Pubertät auftretenden Neurofibromen und plexiformen Neurofibromen (PN) unterschieden. PN zeigen sich bei etwa 30 bis 50 % der Betroffenen. Sie prägen die individuelle Schwere des Krankheitsbildes und sind oft mit Komplikationen wie Schmerzen, Entstellung, Funktionsverlust und erheblichen individuellen Einschränkungen verbunden. 

Malignität und Therapieoptionen

PN sind angeborene, gutartige periphere Nervenscheidentumore mit dem größten Wachstumspotenzial im Kindesalter. Das maligne Entartungsrisiko dieser Tumoren zu malignen peripheren Nervenscheiden­tumoren (MPNST) beträgt 10 bis 15 %. MPNST sind hochmaligne und oft chemotherapierefraktäre Tumoren mit einer 5-Jahres-Uberlebens­rate von 51 bis 66 %. Die chirurgische Resektion war bisher die einzige Therapieoption für PN. Dabei ist eine komplette Tumorresektion durch das intrafaszikuläre und verdrängende Wachstum oft unmöglich oder nur mit Inkaufnahme erheblicher Komplikationen umzusetzen. Seit der EMA-Zulassung des MEK-Inhibitors (Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase) Selumetinib in Deutschland im August 2021 zur Behandlung symptomatischer, NF1-assoziierter, inoperabler PN im Kindesalter ab 3 Jahren gibt es erstmals eine medikamentöse Therapieoption.

Neue medikamentöse Therapie­ansätze

Der MEK-Inhibitor Selumetinib greift in den RAS-Signaltransduktionsweg ein. Dabei kommt es zu einer selektiven Inhibition von MEK1/2 und dadurch zu einer Hemmung der durch die NF1-Mutation verursachten RAS-Hyperaktivität. In tier­experimentellen Testungen konnte eine Größenreduktion und Wachstums­hemmung plexiformer Neurofi­brome durch eine solche MEK-Inhibition bestätigt werden. Diese Ergebnisse führten zur Zulassung einer klinischen Phase-1-­Studie (SPRINT) in den USA mit 24 pä­diatrischen NF1-Patienten* mit inoperablen NF1-assoziierten PN. Bei 70 % der Studienteilnehmer konnte eine Tumor­volumenreduktion von mindestens 20 % nachgewiesen werden. Gemessen wurde der Therapieerfolg anhand dreidimensi­onal angefertigter MRT-Untersuchungen mit Volumenbestimmung. In der nachfolgenden Phase-2-Studie konnten die vielversprechenden Ergebnisse an einem größeren Patientenkollektiv bestätigt werden. Zusätzlich wurden klinische Effekte der Tumorverkleinerung auf Bewegungs­ausmaß, Schmerzen und der Einfluss auf die allgemeine Lebensqualität der Patienten untersucht. 

Der MEK-Inhibitor Selumetinib wird oral angewandt, die individuelle Dosis wird nach Körperoberfläche berechnet. Zur frühzeitigen Detektion potenzieller Nebenwirkungen sind Laborwertbestimmungen, kardiologischer und ophthalmologischer Status (Echokardiografie, Funduskopie) vor Therapiebeginn und während der Therapie erforderlich. Zum Nachweis des Therapieerfolges sollte eine 3D-MRT-Volumetrie als Ausgangsbefund und nach 6 Monaten Behandlung erfolgen. 

Vor der verschreibungspflichtigen Zulassung des Wirkstoffs Selumetinib war vorab in individuellen Fällen eine Off-Label-­Therapie mit dem MEK-Inhibitor Trametinib eine Behandlungsoption. Zugelassen für die Therapie des malignen Melanoms bei Erwachsenen, setzt dieser an dem gleichen molekulargenetischen Mechanismus an und führt nach Einzelfallberichten ebenfalls zu einer Tumorvolumenreduktion plexiformer Neurofibrome. 

Nebenwirkungen sind während der Therapie mit MEK-Inhibitoren häufig zu beobachten: Hauptsächlich sind Haut, Nägel und der Gastrointestinaltrakt betroffen. Überwiegend bilden sich Hautausschläge (trockene Haut, makulopapulöse, akneiforme Exantheme, Paronychien, Haarveränderungen) aus, des Weiteren können Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöen, Stomatitis und Laborwertveränderungen (CK-Erhöhung) zu beobachten sein. Mit supportiven Maßnahmen (Feuchtigkeitslotionen, Hydrokortison-Creme, lokale oder systemische Antibiotikabehandlung), Dosisreduktionen oder Therapiepausen lassen sich die meisten Effekte jedoch gut beherrschen. Okuläre und kardiale Nebenwirkungen wurden beschrieben, scheinen bei Kindern aber nur selten aufzutreten.

NF1-Diagnosekriterien

nach den Empfehlungen der National Institutes of Health Consensus Conference (NIH) von 1988, revidiert 2021

Eine NF1 liegt vor, wenn 2 der folgenden Kriterien erfüllt sind oder ein Kriterium erfüllt ist und zusätzlich ein Elternteil die Diagnosekriterien erfüllt:

• mehr als 6 Café-au-lait-Flecken (> 0,5 cm präpubertär; >1,5 cm postpubertär)
• Sommersprossen (freckling) in der Achselhöhle oder Leistenregion
• mehr als 2 Neurofibrome oder mehr als ein plexiformes Neurofibrom
• Gliome der Sehbahn
• mehr als 2 Lisch-Knötchen oder mehr als 2 choroidale Anomalien
• charakteristische Knochenfehlbildungen (Keilbeinflügeldysplasie, Tibia bowing, Pseudarthrose langer Röhrenknochen)
• pathogene Variante des NF1-Gens

Fazit

Für NF1-assoziierte plexiforme Neurofibrome gibt es neben der Beobachtung des Spontanverlaufs und der möglichen Teil­resektion erstmals eine kausale medikamentöse Behandlungsoption. Der Therapie­ansatz mit hoher Wirksamkeit und kontrollierbaren Nebenwirkungen bildet bei Kindern mit NF1 eine wichtige Säule der ziel­gerichteten Behandlung, gerade weil die Wachstumsrate plexiformer Neurofibrome bei Kindern unter 8 Jahren am größten zu sein scheint. 

Offen bleibt, ob durch einen frühen Therapiebeginn die Entwicklung neurofibrombedingter Symptome verhindert oder ein schwerer Verlauf günstig beeinflusst werden kann. Ebenso ist die Frage nach der notwendigen Behandlungsdauer und dem über die Tumorvolumenreduktion hinausgehenden individuellen Nutzen noch nicht abschließend geklärt. Weitere Forschungsschwerpunkte konzentrieren sich auf Nebenwirkungen im Langzeitverlauf sowie auf eine mögliche Therapie im Erwachsenenalter.

Interessenkonflikte

Die Autorin erhielt 2022 Berater- und Vortragshonorar von Alexion-AstraZeneca ­Seltene Erkrankungen.

Literatur  

1. Gross AM et al. Neuro Oncol 2018;20(12):1643-1651.
2. Dombi E et al. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2550-2560.
3. Legius E et al. Genet Med 2021;23:1506-1513.
4. Akshintala S et al. Neuro Oncol 2020;22:1368-1378.
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6. Walsh KS et al. Neurol Genet 2021;7(5): e616.
7. Klesse L et al. Oncologist 2020;25(7): e1109-1116.