Thrombophiliediagnostik bei venöser Thromboembolie: Indikationen, Untersuchungsspektrum und therapeutische Konsequenzen

ZITIERWEISE: VASOMED 2024; 36(3): 98-105

Einführung 

Unter dem Begriff der venösen Thromboembolie (VTE) werden in erster Linie venöse Thrombosen und Lungenembolien (LE) subsumiert. Es handelt sich um eine häufige Erkrankung mit einer jährlichen Prävalenz von ca. 0,1 % in der Allgemeinbevölkerung (1).  Bei etwa 90 % der Extremitätenthrombosen sind die unteren Ex­tremitäten betroffen, während Thrombosen der oberen Extremitäten vergleichsweise selten sind; im Gegensatz zu den Beinvenen­thrombosen sind Armvenenthrombosen weniger stark mit der Thrombophilie assoziiert, häufig liegen hier andere Ursachen, wie anatomische/lokale Engstellen mit Gefäßkompression („thoracic-inlet-syndrome“ (TIS)) oder Überanstrengung der oberen Extremität („thrombose par effort“) als ursächliche Faktoren vor (2). 

Lange Zeit wurden oberflächliche Venenthrombosen bzw. Thrombophlebitiden als eigenständige Entität angesehen, welche im Gegensatz zu tiefen Venenthrombosen unproblematisch verlaufen. Inzwischen wurde aber gezeigt, dass es sich bei oberflächlichen Venenthrombosen – in Abhängigkeit von der Ausdehnung – um ernstzunehmende Erkrankungen handeln kann, die mit einem beträchtlichen Risiko für simultane Venenthrombosen und konsekutive Lungenembolien einhergehen (2). Somit sind ausgedehnte Thrombophlebitiden nicht zu bagatellisieren, sondern unter Umständen analog einer Venenthrombose zu behandeln. Abzugrenzen sind venöse Thrombosen, die nicht die Extremitäten betreffen, insbesondere viszerale Thrombosen (z. B. Pfortader- und Milzvenenthrombosen), Sinusvenenthrombosen und Augenvenen­thrombosen; diese unterscheiden sich hinsichtlich Ätiologie, Pathogenese und Therapie. In dieser Arbeit fokussieren wir auf venöse Thrombosen, welche die Ex­tremitäten betreffen und verweisen bzgl. anderer thrombotischer Manifestationen auf weiterführende Literatur. 

Das Ereignisrisiko für venöse Thromboembolien ist stark altersabhängig: Während im Kleinkindalter das durchschnittliche Thromboserisiko mit ca. 0,01 % pro Jahr sehr niedrig ist, steigt es mit dem Lebensalter an und kann im Alter bei bis zu 1 % pro Jahr liegen. Es wird davon ausgegangen, dass jährlich in Deutschland ca. 100.000 Menschen im Rahmen einer venösen Thromboembolie versterben. Dies unterstreicht den hohen Stellenwerten einer adäquaten Prophylaxe und Therapie der VTE. 

Das individuelle Thromboserisiko wird maßgeblich von dispositionellen und expositionellen Risikofaktoren beeinflusst (3). Hierbei bezeichnet die Disposition das intrinsische Risiko, umfasst also patienten­eigene Faktoren, die das Thromboserisiko erhöhen. Hingegen bezeichnet die Exposition von außen auf das Individuum einwirkende Risikofaktoren („Trigger“), welche zu einer Steigerung des Thromboserisikos führen. Das individuelle Gesamtrisiko ergibt sich durch die Kombination von dispositionellen und expositionellen Risikofaktoren. Im klinischen Alltag kommt es häufig durch ein ungünstiges Zusammentreffen verschiedener dispositioneller und expositioneller Risikofaktoren zum Auftreten eines Ereignisses. Wird hier eine imaginäre „kritische Schwelle“ überschritten, manifestiert sich ein thrombotisches Ereignis. Berücksichtigt werden muss, dass auch das Rezidivrisiko nach abgelaufenen thrombotischen Ereignissen durch das Vorliegen dispositioneller Risikofaktoren beeinflusst werden kann; gerade im Rahmen der Thrombophilie unterscheiden sich verschiedene Defekte erheblich hinsichtlich der Beeinflussung von Erst- und Rezidivthromboserisiko. 

Wichtige dispositionelle und expositionelle Risikofaktoren für VTE sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tab. 1: Dispositionelle und expositionelle Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse.

Thrombophilie

Unter dem Begriff der Thrombophilie werden angeborene genetisch-determinierte oder erworbene Störungen des Gerinnungssystems bezeichnet, die mit einer Erhöhung des Risikos für thrombotische Ereignisse einhergehen (4). Hierbei steigern insbesondere genetisch-determinierte bzw. hereditäre thrombophile Risikofaktoren das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). Eine Risikoerhöhung für arterielle Ereignisse ist ebenfalls nachweisbar, aber für die häufigen milden genetisch-determinierten Risikofaktoren klinisch nicht relevant. Lediglich schwere genetisch-determinierte und erworbene thrombophile Risikofaktoren, insbesondere das Antiphospholipidsyndrom (APLS), können auch zu einer klinisch relevanten Steigerung des arteriellen Ereignisrisikos führen; hierauf wird an dieser Stelle nicht weiter eingegangen und auf entsprechende Literatur verwiesen. 

Thrombophile Risikofaktoren stellen wichtige dispositionelle Risikofaktoren für VTE dar. Sie sind ggf. bei der Risikostratifikation bei Patienten zur Abschätzung des Erst- und Rezidivthromboserisikos hilfreich und können zur Festlegung der optimalen Präventions- und Therapiestrategie beitragen. Betont werden muss, dass die Bewertung thrombophiler Risikofaktoren stets im Gesamtkontext erfolgen muss. Sowohl bei Abschätzung des Erstthromboserisikos als auch bei der Beurteilung des Rezidivrisikos müssen die klinischen Umstände sowie sämtliche sonstige Risikofaktoren berücksichtigt werden und in die Bewertung einfließen. Eine alleinige Labordiagnostik im Hinblick auf eine Thrombophilie ohne Berücksichtigung sonstiger Risikofaktoren ist problematisch und zumeist nicht zielführend. 

Die wichtigsten genetisch-determinierten thrombophilen Risikofaktoren sind die Faktor-V-Leiden-Mutation (Faktor-V-G1691A), die Prothrombinmutation G20210A (Faktor-II-G20210A) sowie der Protein C-, Protein S- und Antithrombinmangel (4).  

Wichtigste erworbene thrombophile Hämostasestörung ist das Antiphospholipidsyndrom (APLS); des Weiteren können auch andere Krankheitsbilder wie myeloproliferative Erkrankungen (MPS) sowie paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) mit einem gesteigerten Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse einhergehen, worauf an dieser Stelle nicht weiter eingegangen wird. Grundsätzlich führen auch inflammatorische Prozesse zu einer prothrombotischen Verschiebung des hämostatischen Gleichgewichtes und somit zu einer Erhöhung des Thromboserisikos; beispielsweise ist die Assoziation chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) mit dem Auftreten thrombotischer Ereignisse gut belegt. 

Nachfolgend werden die wichtigsten thrombophilen Risikofaktoren einschließlich der adäquaten Diagnostik dargestellt. In Tabelle 2 sind die diagnostischen Verfahren der Wahl für klinisch relevante thrombophile Hämostasestörungen dargestellt. 

Tab. 2: Basisdiagnostik und weiterführende Diagnostik bei Verdacht auf Thrombophilie (*verschiedene Testverfahren verfügbar, **die Diagnose erfordert eine Bestätigung in einer zweiten Testung ca. drei Monate nach erstmaligem auffälligem Befund).

Hereditäre Thrombophilie

Faktor-V-Leiden-Mutation (Faktor-V-G1691A): Bei der Faktor-V-Leiden-Mutation handelt es sich um den häufigsten genetisch-determinierten Risikofaktor, der in heterozygoter Ausprägung mit einer Prävalenz von 5–7 % und in homozygoter Ausprägung mit einer Prävalenz von bis ca. 0,5 % in der Allgemeinbevölkerung vorkommt. Durch diese Punktmutation (G1691A) kommt es zu einem Aminosäure­austausch im Faktor-V-Gen, welcher die Spaltungsstelle in Gerinnungsfaktor V für aktiviertes Protein C (aPC) betrifft. Aufgrund der Mutation kann aktivierter Faktor V (Faktor Va) an dieser Stelle durch aPC nicht mehr effektiv gespalten werden, was zu einer verzögerten Inhibition des aktivierten Gerinnungsprozesses führt. Hierdurch resultiert ein erhöhtes Thromboserisiko (5). Das Risiko für venöse thrombotische Ereignisse ist bei Trägern der heterozygoten Mutation gegenüber Nichtträgern etwa 5–7-fach gesteigert, die Risikosteigerung bei homozygoter Mutation liegt bei ca. 30–50-fach (4). Während die homozy­gote Mutation auch das Rezidivrisiko nach thrombotischen Ereignissen erhöht, geht die heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation nicht mit einem gesteigerten Rezidivrisiko nach thromboembolischen Erstereignissen einher. 

Als Suchtest für die Faktor-V-Leiden-Mutation steht die Bestimmung der Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (aPC) zur Verfügung („aPC-Resistenzindex“); dieser Test hat einen hohen prädiktiven Wert hinsichtlich des Vorliegens einer Faktor-V-Leiden-Mutation. Zum Nachweis der Mutation kann eine genetische Untersuchung durchgeführt werden. Dies ist insbesondere auch erforderlich, um eine heterozygote von einer homozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation zu differenzieren. 

Prothrombinmutation (Faktor-II-G20210A): Bei der Prothrombinmutation G20210A handelt es sich um eine Mutation im 3´-nicht-translationierten Abschnitt des Prothrombingens, wodurch es zu einer vermehrten Synthese von Prothrombin kommt. Das erhöhte Thromboserisiko kann durch eine erhöhte Thrombinbildung bei Erhöhung des Prothrombinspiegels erklärt werden (6). Nach der Faktor-V-Leiden-Mutation handelt es sich bei der heterozygoten Prothrombinmutation G20210A um den zweithäufigsten genetisch-determinierten thrombophilen Risikofaktor mit einer Prävalenz von 2–4 % in der Allgemeinbevölkerung; das Risiko für venöse thrombotische Ereignisse ist ca. 2–4-fach gesteigert (4), das Rezidivrisiko bei Trägern der heterozygoten Prothrombinmutation ist hingegen nicht erhöht. Die homozygote Variante dieser Mutation ist sehr selten, sodass diesbezüglich keine exakten Angaben gemacht werden können; die Relevanz im Hinblick auf Erst- und Rezidivthrombose­risiko ist vermutlich ähnlich wie bei der homozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation. 

Zur Bestimmung der Prothrombinmutation G20210A wird primär eine genetische Untersuchung durchgeführt. Ein Nachweis mit einem Gerinnungstest ist nicht möglich; insbesondere erlaubt die Bestimmung der Faktor-II-Aktivität bzw. des Prothrombinspiegels keine Aussage über das Vorliegen dieses thrombophilen Risikofaktors. 

Anzumerken ist, dass verschiedene andere Prothrombinmutationen existieren, die aber in ihrer Wertigkeit hinter der Prothrombinmutation G20210A zurückstehen; in der Routinediagnostik sollte daher nur auf die Prothrombinmutation G20210A hin untersucht werden. 

Protein C-Mangel: Der Protein-C-Mangel ist ein seltene thrombophile Hämostasestörung, die mit einer Prävalenz von 0,2–0,4 % in der Allgemeinbevölkerung vorliegt. Es wurden bislang mehr als 200 Mutationen im Protein-C-Gen beschrieben, die einen Protein-C-Mangel hervorrufen können. Die Steigerung des Thromboserisikos bei einem Protein-C-Mangel ist nicht einheitlich, sondern abhängig von Schweregrad und Art des zugrundeliegenden Defektes. Während ein milder Protein-C-Mangel das Risiko für thrombotische Ereignisse ca. 5–7-fach erhöht, kann ein schwerer Protein-C-Mangel mit einer erheblichen Risikosteigerung und auch mit einem erhöhten Rezidivrisiko nach einer Erstthrombose einhergehen (4, 7). 

Die Diagnose des Protein-C-Mangels erfolgt in erster Linie durch die Bestimmung der Protein-C-Aktivität; hierfür stehen verschiedene Testverfahren zur Verfügung. Berücksichtigt werden muss, dass manche Defekte durch verschiedene Testverfahren unterschiedlich gut nachgewiesen werden können. Es kann daher sinnvoll sein, verschiedene Testverfahren zu kombinieren, um milde Mangelzustände nicht zu übersehen. Bei Verminderung der Protein-C-Aktivität kann eine Bestimmung der Protein-C-Konzentration erfolgen, um einen Protein-C-Mangel Typ 1 (Verminderung von Protein C) von einem Protein-C-Mangel Typ 2 (funktioneller Defekt von Protein C) zu unterscheiden. Die Sicherung des zugrundeliegenden genetischen Defektes kann durch eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen. 

Protein S-Mangel: Auch der Protein-S-Mangel ist eine seltene Thrombophilie mit einer Prävalenz von ca. 0,1 % in der Allgemeinbevölkerung. Die Steigerung des Thromboserisikos bei Vorliegen dieses heterogenen Defektes, für den mittler­weile zahlreiche ursächliche Mutationen beschrieben wurde, ist variabel. Während ein milder Protein-S-Mangel lediglich mit einer geringen Risikosteigerung einhergeht, kann ein schwerer Protein-S-Mangel das Thromboserisiko beträchtlich steigern und zudem zu einem gesteigerten Rezidivrisiko nach abgelaufenen thrombotischen Ereignissen führen (4, 8). 

Die Diagnose eines Protein-S-Mangels erfolgt zunächst durch Bestimmung der Protein-S-Aktivität. Bei einer Verminderung der Protein-S-Aktivität kann durch die Untersuchung des freien Protein S sowie der Protein-S-Konzentration eine genauere Charakterisierung erfolgen. Der zugrundeliegende genetische Defekt lässt sich durch eine genetische Untersuchung sichern. 

Da es sich bei Protein S um ein labiles Protein handelt, ist die Protein-S-Analytik sehr störanfällig (z. B. durch langes Stehen der Probe oder Entzündungen); in vielen Fällen ist eine vermindert gemessene Protein-S-Aktivität ein Laborartefakt und nicht Ausdruck eines klinisch-relevanten Protein-S-Mangels. Es empfiehlt sich daher, auffällige Befunde zunächst zu kontrollieren und nicht vorschnell die Diagnose eines Protein-S-Mangels zu stellen. Des Weiteren ist zu berücksichtigen, dass aufgrund der Bestimmungsmethode die Messung der Protein-S-Aktivität bei Vorliegen einer aPC-Resistenz, also in der Regel bei Faktor-V-Leiden-Mutation, falsch-niedrige Werte liefert, was das Vorliegen eines zusätzlichen Protein-S-Mangels vortäuschen kann. In der Regel ist aber die verminderte Protein-S-Aktivität bei aPC-Resistenz nicht Ausdruck eines zusätzlichen Protein-S-Mangels. 

Antithrombinmangel: Der Antithrombinmangel ist ein seltener angeborener thrombophiler Risikofaktor mit einer Prävalenz von ca. 0,02 %, der jedoch je nach Ausprägung mit einer erheblichen Steigerung des Thromboserisikos einhergehen kann. Das Thromboserisiko kann um mehr als das Hundertfache gesteigert sein, das Rezidivrisiko nach abgelaufenen thrombotischen Ereignissen ist erhöht (4, 9). 

Die Diagnose erfolgt primär durch Bestimmung der Antithrombinaktivität, wobei wiederum verschiedene Messverfahren zur Verfügung stehen. Bei verminderte Anti­thrombinaktivität dient die Bestimmung der Antithrombinkonzentration zur weiteren Klassifikation. Eine genetische Charakterisierung ist durch molekulargenetische Diagnostik möglich. Zu erwähnen ist hier, dass manche genetisch bedingten Antithrombinmängel die Heparinbindungsstelle des Proteins betreffen und damit die antikoagulatorische Wirkung des Heparins geschwächt wird.

Persistierend erhöhte Faktor-VIII-Aktivität: Auch wurde belegt, dass eine persistierend erhöhte Faktor-VIII-Aktivität (in der Regel eine Faktor-VIII-Aktivität >200 %) mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert ist (10). 

Erworbene Thrombophilie 

Antiphospholipidsyndrom: Das Antiphospholipidsyndrom (APLS) ist eine erworbene thrombophile Hämostasestörung, die klinisch durch das Auftreten venöser (70 %) und arterieller (30 %) thrombotischer Ereignisse, Aborte und Schwangerschaftskomplikationen gekennzeichnet ist. Diese erworbene Hämostasestörung tritt als eigenständiges Krankheitsbild (primäres APLS) oder als Begleitphänomen im Rahmen einer anderen Grunderkrankung auf (sekundäres APLS); am häufigsten ist die Assoziation mit Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, z. B. mit dem systemischen Lupus erythematodes (SLE). 

Diagnostisch entscheidend ist der bestätigte Nachweis gerinnungsaktiver und nicht-gerinnungsaktiver Antiphospholipidantikörper. Gerinnungsaktive Antiphospholipidantikörper werden als Lupusantikoagulanzien bezeichnet; diese werden mit Gerinnungstests nachgewiesen. Für die Diagnose des APLS relevante nicht-gerinnungsaktive Antiphospholipidantikörper sind die Cardiolipin- und Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper, jeweils vom Typ IgG und Typ IgM. Diese werden mit Immunoassays, zumeist einem „enzyme-linked immunosorbent-assay“ (ELISA), nachgewiesen. Andere nicht-gerinnungsaktive Antiphospholipidantikörper, etwas Phosphatidylserin-, Phosphatidylinositol-, Phosphatidylethanolamin-, Annexin-V- und Prothrombinantikörper, sind nicht diagnostisch für das APLS, dienen aber ggf. der weiteren Charakterisierung der nachgewiesenen Erkrankung (11). 

Sonstige erworbene Störungen mit Erhöhung des Thromboserisikos: Als weitere erworbene Störungen, die mit einer Erhöhung des Thromboserisikos einhergehen, sind aus hämostaseologischer Sicht myeloproliferative Erkrankungen (MPS) sowie die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) zu nennen. Beide Störungen sind besonders von Bedeutung, da hier über die Antikoagulation hinaus weitere Therapien zum Einsatz kommen, um die Manifestation bzw. das Auftreten von Rezidiven thrombotischer Erkrankungen zu verhindern.

Unter dem Begriff der myeloproliferativen Erkrankungen werden Polyzythämia vera, essenzielle Thrombozythämie, chronisch-myeloische Leukämie (CML) und Osteomyelofibrose subsumiert. Es finden sich zwischen diesen Erkrankungen Überlappungen, die Erkrankungen können ineinander übergehen bzw. transformieren. Im klinischen Alltag finden sich immer wieder Patienten, insbesondere mit Polyzythämia vera und essenzieller Thrombozythämie, die venöse und/oder arterielle thrombotische Ereignisse erleiden (12). Hier ist ggf. eine zytoreduktive Therapie angezeigt, um das Risiko für Rezidivereignisse zu minimieren. Eine interdisziplinäre hämostaseologisch-hämatologische Zusammenarbeit ist diesbezüglich anzustreben. 

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist eine erworbene Erkrankung, die durch gestörte Expression Komplement-regulatorischer Proteine zu einer Dysinhibition des Komplementsystems führt. Die PNH kann eigenständig auftreten, ist aber auch ein häufiges Begleitphänomen bei aplastischen Anämien. Die für thrombotische Ereignisse verantwortliche Aktivierung des Komplementsystems kann zielgerichtet durch Komplement-Inhibitoren wie Emicizumab unterdrückt werden, was die Prognose der Patienten entscheidend verbessert. Unter alleiniger Antikoagulation treten hingegen weiterhin thrombotische Ereignisse auf, was die Lebenserwartung der Patienten erheblich einschränkt (13). 

Auf die beiden Erkrankungen MPS und PNH wird an dieser Stelle nicht weiter eingegangen und auf weiterführende Literatur verwiesen. Entscheidend ist, an diese Störungen zu denken, wenn spontane, atypische und rezidivierende venöse und/oder arterielle thrombotische Ereignisse auftreten. 

Sonstige Defekte: Abgesehen von oben genannten „harten“ Risikofaktoren wurden zahlreiche genetische Polymorphismen untersucht und mit einem erhöhten Thromboserisiko in Verbindung gebracht. Beispiele sind Polymorphismen verschiedener Gerinnungskomponenten (z. B. Faktor-XIII-Val34-Leu-Polymorphismus, 4G/5G-Polymorphismus des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-1)), Polymorphismen thrombozytärer Glykoprotein-Rezeptoren (z. B. HPA1a/1b-Polymorphismus, GP I8 807 C/T-Polymorphismus des Kollagenrezeptors GP Ia-IIa) und viele mehr. Derzeit wird der Bestimmung dieser Polymorphismen kein relevanter Stellenwert zugemessen. Eine schwache Assoziation mit dem Thromboserisiko ist klinisch wohl nicht relevant (14). Ebenso unsicher ist die Bedeutung eines Protein-Z-Mangels für das Auftreten venöser Thromboembolien; diesbezüglich finden sich in der Literatur sowohl Hinweise auf ein erhöhtes Blutungs- als auch Hinweise auf ein gesteigertes Thrombose­risiko (15). Erfahrungsgemäß führt der Nachweis eines Protein-Z-Mangels derzeit eher zu Verunsicherung, da sich keine konkreten Therapieempfehlungen ableiten lassen. Es wird daher empfohlen, in der klinischen Routine keine Untersuchung hinsichtlich eines möglichen Protein-Z-Mangels durchzuführen. 

Wenngleich die oben genannten Faktoren derzeit bei der Abschätzung des Thrombose­risikos kaum berücksichtigt werden, bleibt offen, inwieweit das Zusammentreffen verschiedener dieser Risikofaktoren unklarer Signifikanz eine klinisch relevante Steigerung des Erst- und Rezidivthromboserisikos herbeiführen oder das Thromboserisiko bei Vorliegen einer relevanten Thrombophilie modulieren. Hierbei bleibt die weitere Entwicklung abzuwarten. Derzeit sollten diese Faktoren außerhalb von Studien nicht bestimmt werden. 

Indikationen für Thrombophiliediagnostik 

Abschätzung des Erstthromboserisikos 

Eine Thrombophiliediagnostik kann in die Abschätzung des Erstthrombose­risikos einbezogen werden. Bei Patienten ohne vorausgegangene Thromboembolie können positive Familienanamnese hinsichtlich venöser Thromboembolien und/oder Thrombophilie, Abschätzung des Thromboserisikos vor großen bzw. thromboseträchtigen Eingriffen, Abschätzung des Risikos bei geplanter oder bestehender Schwangerschaft sowie Abschätzung des thromboembolischen Risikos unter hormoneller Kontrazeption oder Hormonersatztherapie (HRT) Indikationen für eine Thrombophiliediagnostik darstellen (16). 

Die Abschätzung des Erstthrombose­risikos bei bislang diesbezüglich unauffälligen Individuen kann somit von Bedeutung für die medikamentöse Thromboseprophylaxe, für die Anwendung östrogenhaltiger Kontrazeptiva und Hormon(ersatz)präparate (HRT) sowie für das Vorgehen im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung oder Schwangerschaft sein. 

Die Anwendung östrogenhaltiger Präparate zur Kontrazeption oder HRT geht hierbei je nach Art und Dosierung des Präparates mit einer ca. 2–5-fachen Steigerung des Thromboserisikos einher; dieses Risiko wird durch Vorliegen weiterer dispositioneller Risikofaktoren, etwa die Thrombophilie, ggf. weiter erhöht. Somit kann das Vorliegen einer Thrombophilie eine Kontraindikation hinsichtlich der Anwendung östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva und HRT darstellen, insbesondere bei belasteter Familienanamnese oder Vorliegen sonstiger dispositioneller Risikofaktoren (17). 

Im Rahmen einer Schwangerschaft ist das Erstthromboserisiko bei Frauen mit thrombophilen Risikofaktoren erhöht; auch findet sich eine Assoziation thrombophiler Risikofaktoren mit dem Auftreten von Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, HELLP-Syndrom sowie habitueller Abortneigung. Trotz nachgewiesener Assoziation wird die klinische Relevanz diesbezüglich allerdings in letzter Zeit sehr kon­trovers diskutiert. Bei Vorliegen einer schweren oder kombinierten Thrombophilie kann sich die Indikation für eine medikamentöse Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin zur Reduktion des Thrombose­risikos ergeben; bei milder Thrombophilie und familiärer Thrombosebelastung wird in der Regel eine Heparinprophylaxe im Wochenbett empfohlen, da hier das Risiko für thrombotische schwangerschaftsassoziierte Ereignisse am höchsten ist (18). 

Nur in sehr seltenen Fällen, etwa beim schweren Antithrombinmangel, kann sich eine Indikation zur Einleitung einer antithrombotischen Medikation ohne vorausgegangenes thromboembolisches Ereignis ergeben, da die Lebenszeitprävalenz für ein thromboembolisches Ereignis ausgesprochen hoch ist. 

Betont werden muss, dass die Risikoabschätzung sich nicht nur auf den Nachweis oder Ausschluss einer Thrombophilie beziehen darf, sondern alle bekannten dispositionellen Risikofaktoren bei der Abwägung berücksichtigt werden müssen. 

Abschätzung des Rezidiv­thromboserisikos 

Neben der Abschätzung des Erst­thrombose­risikos kann eine Thrombophilie­diagnostik auch in die Bewertung des Rezidivrisikos eingehen; dies trägt dann dazu bei, die bestmögliche Antikoagulationsstrategie, insbesondere hinsichtlich der Antikoagulationsdauer, festzulegen (16). 

Von entscheidender Bedeutung ist, dass thrombophile Risikofaktoren zwar mit einem erhöhten Risiko für Erstthrombosen, nicht aber unbedingt mit einem erhöhten Rezidivthromboserisiko assoziiert sind. Hier kann gelten, dass die häufigen milden thrombophilen Risikofaktoren, insbesondere heterozygote Faktor-V-Leiden- und Prothrombinmutation, zwar zu einer Steigerung des Erstthromboserisikos, nicht aber zu einem erhöhten Rezidivthromboserisiko führen. Hingegen können homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation und homozygote Prothrombinmutation sowie relevante Inhibitorenmangelzustände, also Protein-C-, Protein-S- und Antithrombinmangel, je nach Ausprägung zu einer Erhöhung des Rezidivrisikos führen und müssen dann bei der Entscheidungsfindung hinsichtlich einer Fortführung oder Beendigung einer Antikoagulation berücksichtigt werden (19). 

Auch eine persistierende Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität (in der Regel >200 %) sowie eine persistierende Aktivierung der Gerinnung können auf ein gesteigertes Rezidivrisiko nach Thromboembolien hinweisen (20). Ggf. ist eine Bestimmung dieser Parameter hilfreich, um insbesondere nach spontanen Thromboembolien über eine Fortführung oder Wiederaufnahme einer oralen Antikoagulation zu entscheiden. Somit ist zu erwägen, diese Rezidivmarker bei Patienten mit abgelaufenen spontanen Ereignissen ca. sechs bis acht Wochen nach Beendigung der Antikoagulation erneut zu bestimmen. Eine persistierende Erhöhung dieser Parameter unter Antikoagulation oder ein signifikanter Anstieg nach Absetzen der Antikoagulation kann als Indikator eines gesteigerten Rezidivrisikos gelten und ggf. eine Entscheidungsgrundlage für die Durchführung einer längerfristigen Antikoagulation darstellen. 

Abgesehen von der hereditären Thrombo­philie kann auch eine erworbene Thrombophilie vorliegen; gerade das APLS, welches in ca. 70 % mit venösen Ereignissen und in ca. 30 % mit arteriellen Ereignissen assoziiert ist, ist hier von erheblicher Bedeutung. Bei Patienten mit Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises oder einer Kollagenose wie SLE kann ein sekundäres APLS vorliegen, welches mit einem erheblichen Rezidiv­risiko nach spontanen Ereignissen einhergehen kann. In diesem Patientenkollektiv sollte daher die Indikation zur entsprechenden Diagnostik großzügig gestellt werden, zumal sich dies auch auf die Antikoagulationsstrategie auswirken kann (11). 

Gerade bei Rezidivereignissen trotz effektiver Antikoagulation ist neben dem APLS auch an das Vorliegen einer PNH differenzialdiagnostisch zu denken. Ferner ist zu beachten, dass auch MPS wie die essenzielle Thrombozythämie mit einem gesteigerten Erst- und Rezidivrisiko hinsichtlich VTE einhergehen und dass hier ggf. son­stige Therapieverfahren zur Risikoreduktion eingesetzt werden können.

Grundsätzlich stellt sich die Frage, wann nach thromboembolischen Ereignissen eine Thrombophiliediagnostik indiziert ist und wann diese nicht erfolgen muss; dies wird anhaltend kontrovers diskutiert und in verschiedenen Einrichtungen unterschiedlich gehandhabt. Unumstritten ist, dass klar getriggerte milde- bis minderschwere Ereignisse keine Indikation für eine Thrombophilie­diagnostik darstellen, da hier nur eine passagere Antikoagulation indiziert ist. Hingegen wird bei spontanen schwerwiegenden Ereignissen häufig die Indikation für eine langfristige Antikoagulation gestellt, wobei nun seit einigen Jahren für direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) reduzierte Dosierungen für eine Langzeitprophylaxe zugelassen sind.

In der Praxis treten häufig Fälle auf, in denen eine Thrombophiliediagnostik zur Abschätzung des Rezidivrisikos und somit zur Festlegung einer eventuellen Langzeitprophylaxe hilfreich ist. Hierzu zählen Ereignisse mit fehlendem oder fraglichem/schwachem Trigger, rezidivierende oder atypische Ereignisse. Des Weiteren können Ereignisse in untypisch jungem Lebensalter, in atypischer Lokalisation sowie eine familiäre Belastung bezüglich thrombotischer Ereignisse oder hinsichtlich einer Thrombophilie auf das Vorliegen einer Thrombophilie hinweisen, die dann auch bei der Therapieentscheidung Berücksichtigung finden muss. 

Interessant, aber nur in wenigen spezialisierten Laboratorien verfügbar, ist in diesem Zusammenhang die Bestimmung des Thrombinpotenzials mit einem Thrombin-Generierungs-Assay (TGA); hierbei wird untersucht, wie viel Thrombin nach Aktivierung des Gerinnungsprozesses potenziell gebildet werden kann. Unter einer Antikoagulation ist als Korrelat des Effektes die Thrombingenerierung vermindert. Eine gesteigerte Thrombingenerierung im TGA kann auf ein erhöhtes Ereignisrisiko für thrombotische Ereignisse hinweisen. Derzeit ist die Messung der TGA kein Standard, es handelt sich jedoch potenziell um einen Parameter, der künftig mehr zur Risikostratifikation herangezogen werden könnte (21). Diesbezüglich bleibt die weitere Entwicklung abzuwarten. 

Unbedingt zu berücksichtigen, ist – dass genau wie bei der Abschätzung des Erstthromboserisikos – auch das Rezidiv­risiko nicht allein durch eine Labordiagnostik abgeschätzt werden kann. Einige wichtige Faktoren, ohne Anspruch auf Vollständigkeit, die in die Bewertung des Rezidivrisikos eingehen sollten, sind in Tabelle 3 dargestellt. 

Tab. 3: Faktoren zur Bewertung des Rezidivrisikos nach thromboembolischen Ereignissen.

Differenzialtherapie mit Antikoagulanzien 

Seit mehr als zehn Jahren stehen mit den DOAK, derzeit den Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban und dem direkten oralen Thrombin-Inhibitor (DTI) Dabigatran-Etexilat, innovative Antikoagulanzien zur Verfügung, die zu einer erheblichen Modifikation des Antikoagulationsregimes geführt haben. Sie haben die bis dato einzige verfügbare orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) weitgehend verdrängt. 

Allerdings ist der Einsatz der DOAK insbesondere bei Hochrisikopatienten mit einem APLS nicht unproblematisch: Bei Patienten mit einem Hochrisiko-APLS, insbesondere triple-positivem APLS (Positivität für Lupusantikoagulanzien sowie Cardiolipin- und Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) zeigten sich die DOAK der klassischen Antikoagulation mit VKA unterlegen. Daher sollten DOAK bei Hochrisiko-Patienten mit APLS nicht eingesetzt werden; diese Patienten sind weiterhin mit VKA zu antikoagulieren (22, 23). 

Bei milden Thrombophilien ist der Einsatz von DOAK zur Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse weitgehend unproblematisch (24). Allerdings ist anzumerken, dass die Erfahrungen zur Antikoagulation von Patienten mit kombinierten Thrombophilien und Inhibitorenmängeln sehr begrenzt sind. Wie viele hämostaseologisch tätige Ärzte tendieren wir daher dazu, in dieser Konstellation aufgrund des hohen Rezidivrisikos weiterhin mit VKA statt mit DOAK zu antikoagulieren. 

Wie durch das Beispiel des APLS illustriert, kann somit eine Thrombophilie­diagnostik nicht nur die Dauer, sondern auch die Art der Antikoagulation beeinflussen. Der Nachweis anderer Störungen, etwa einer MPS oder einer PNH, kann sich ferner erheblich auf das Therapiekonzept auswirken, sodass auch der Ausschluss dieser Erkrankungen, insbesondere bei Patienten mit atypischen thromboembolischen Ereignissen, von Bedeutung ist. 

Zeitpunkt der Thrombophilie­diagnostik 

Wird zum Ausschluss oder zur Abschätzung des Thromboserisikos, insbesondere bei familiärer Belastung, eine Thrombophiliediagnostik durchgeführt, so ist zu berücksichtigen, dass das Thromboserisiko im Kleinkindalter sehr niedrig ist. Eine Diagnostik wird man daher bei Kleinkindern bei fehlenden Konsequenzen nur in seltenen Ausnahmefällen durchführen. Wichtig ist ggf. die Durchführung der Diagnostik bei entsprechender Risikokonstellation vor geplanter Einnahme hormoneller Kontrazeptiva, vor Durchführung einer hormonellen Behandlung oder vor geplanter Schwangerschaft. 

Dient die Diagnostik hingegen der Abschätzung des Rezidivrisikos nach thrombotischen Ereignissen, so muss berücksichtigt werden, dass viele Gerinnungsparameter durch das akute Ereignis beeinflusst und somit diagnostisch nur eingeschränkt verwertbar sind. Daher wird in der Akutphase nach VTE in der Regel keine Thrombophiliediagnostik durchgeführt.

Erfolgt die Diagnostik im weiteren Verlauf unter der Antikoagulation, so ergibt sich je nach Art des eingesetzten Antikoagulans ggf. eine erhebliche Beeinflussung der Gerinnungstests mit erheblich eingeschränkter Interpretierbarkeit. So führen VKA zu einer Verminderung der Aktivität der Vitamin-K-abhängig gebildeten Inhibitoren Protein C und Protein S, sodass die Diagnose eines Protein-C- oder Protein-S-Mangels unter der Antikoagulation mit VKA zumindest problematisch ist. Unter Therapie mit DOAK kommt es zu einer Störung zahlreicher Gerinnungstests mit erheblichem Einfluss auf zahlreiche Untersuchungsbefunde; ggf. sollte die Diagnostik, sofern unter Antikoagulation gewünscht, mit geeignetem Abstand zur letzten Einnahme des Antikoagulans (z. B. bei Vertretbarkeit nach 24–48-stündiger Pausierung des DOAK) erfolgen. Als gangbare Alternative bietet sich eine In-vitro-Inaktivierung des DOAK an („DOAK-Stop“); hierdurch können die Werte trotz oraler Antikoagulation mit einem DOAK in der Regel gut interpretiert werden (25).  

Um eine optimale Diagnostik zu ermöglichen, sollte das beauftragte Laboratorium über Art, Dosierung und Zeitpunkt der letzten Einnahme oraler Antikoagulanzien informiert werden. 

Alternativ kann die Diagnostik auch nach Absetzen der Antikoagulation durchgeführt werden; dies sollte ca. sechs bis acht Wochen nach letztmaliger Einnahme erfolgen, damit sich die durch die Antikoagulation induzierten Gerinnungsveränderungen völlig zurückgebildet haben. In diesem Zeitraum nach Antikoagulation kann bei ausgewählten Patienten auch eine (erneute) Bestimmung der Rezidivmarker sinnvoll sein, da ein Anstieg dieser Parameter auf ein gesteigertes Rezidivrisiko hinweisen und eine Indikation für eine erneute Aufnahme der Antikoagulation darstellen kann. 

Zusammenfassung und Fazit

Thrombophile Risikofaktoren sind wichtige Faktoren, die in Zusammenschau mit sonstigen dispositionellen und expositionellen Risikofaktoren zur Abschätzung des Erst- und Rezidivrisikos für VTE herangezogen werden können. Die wichtigen hereditären Risikofaktoren sind die Faktor-V-Leiden-Mutation, die Prothrombinmutation G20210A sowie der Protein-C-, Protein-S- und Antithrombinmangel. Unter den erworbenen Risikofaktoren ist insbesondere das APLS von Bedeutung, auch andere Erkrankungen, etwa MPS und PNH erhöhen das Risiko für venöse Thromboembolien. 

Im Rahmen der Abschätzung des Erstthromboserisikos ist die Thrombophilie-Diagnostik zur Festlegung einer adäquaten Thromboseprophylaxe, insbesondere auch in der Schwangerschaft, sowie zur Abschätzung des Thromboserisikos unter hormoneller Kontrazeption und Hormonersatztherapie von Bedeutung. 

Da schwere und kombinierte hereditäre thrombophile Risikofaktoren, Antiphospholipidsyndrom, erhöhte Faktorenaktivitäten (insbesondere erhöhte Faktor-VIII-Aktivität) und vermehrte Aktivierung der Gerinnung mit einem erhöhten Rezidiv­risiko nach Thromboembolien einhergehen, können diese Faktoren von Bedeutung für die Festlegung der optimalen Antikoagulationsdauer nach VTE sein. 

Schließlich kann das Vorliegen einer Thrombophilie von Bedeutung für die Art des eingesetzten Antikoagulans sein: Bei Patienten mit Hochrisiko-APLS sollten die ansonsten überwiegend zur Antikoagula­tion eingesetzten DOAK nicht verwendet und stattdessen VKA eingesetzt werden. Zudem favorisieren wir derzeit bei schweren hereditären Thrombophilien aufgrund geringer Erfahrungen mit DOAK den Einsatz von VKA.