3D-Modell menschlichen Lebergewebes ermöglicht bessere Diagnose

Dresdner Forscher entwickeln geometrische und funktionelle Lebermodelle für optimierte Diagnose von nichtalkoholischer Fettlebererkrankung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist in den Industrieländern eine der häufigsten chronischen Lebererkrankungen. Die histologische Analyse des Lebergewebes ist die einzige anerkannte Methode zur Diagnose und Abgrenzung verschiedener Stadien der Erkrankung. Die herkömmliche Histologie liefert jedoch nur zweidimensionale (2D) Bilder des Lebergewebes in niedriger Auflösung und vernachlässigt potenziell wichtige dreidimensionale (3D) strukturelle Veränderungen.

Rund ein Viertel der Weltbevölkerung mit NAFLD

NAFLD umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, von einfacher Steatose („nicht-progressiv“ und reversibel) bis hin zu nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH), die zu Zirrhose, Leberkrebs oder Leberversagen führen kann und letztendlich eine Transplantation erfordert. Im Jahr 2017 waren schätzungsweise 24 % der Weltbevölkerung von dieser Erkrankung betroffen. Die klassische histologische Analyse von Lebergewebe ist der Goldstandard zur Diagnose des Krankheitsverlaufes, hat aber mehrere Nachteile: Die niedrig aufgelösten 2D-Bilder des Lebergewebes ermöglichen nur eine semi-quantitative Auswertung, welche hängt von den Fähigkeiten des untersuchenden Arztes abhängt und damit sehr subjektiv sein kann. Vor allem liefern solche Bilder keine 3D-Informationen über Gewebestruktur und -funktion.Forschende des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden (MPI-CBG) und des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden (UKD) haben nun zusammen mit Kollegen der Technischen Universität Dresden (TUD) dreidimensionale geometrische und funktionelle Modelle des menschlichen Lebergewebes für verschiedene Stadien der NAFLD erstellt, die neue krankheitsbedingte Gewebeveränderungen sichtbar machen.

Räumlich aufgelöstes Modell

Um die diagnostischen Einschränkungen zu überwinden, entwickelte das Forscherteam dreidimensionale und räumlich aufgelöste geometrische und funktionelle Modelle des menschlichen Lebergewebes in verschiedenen Stadien der NAFLD. Die Leber hat eine komplexe dreidimensionale Gewebestruktur und besteht aus funktionellen Einheiten, den Leberläppchen. Diese sind aus zwei ineinandergreifenden Netzwerken zusammengesetzt, den Sinusoiden für den Blutfluss sowie den Gallenkanälchen für die Gallensekretion und den Gallenfluss. Ein solcher Aufbau erschwert es, die dreidimensionale Organisation und die gesamte Gewebestruktur aus zweidimensionalen histologischen Bildern zu erkennen.

Obwohl in 2D-Bildern bereits einige Defekte zu erkennen sind, können die Veränderungen von Gallenkanälchen und Sinusoiden erst bei einer 3D-Rekonstruktion erkannt werden. Die digitale 3D-Rekonstruktion des Lebergewebes diente dann als Grundlage, um die Dynamik der Gallenflüssigkeit durch ein vom ZIH erstelltes Modell zu simulieren. Indem die Forscher Mikroskopie, digitale Bildrekonstruktion und Computermodellierung kombinierten, konnten sie eine Reihe von Zell- und Gewebeparametern identifizieren, die mit dem Fortschreiten der NALFD in Zusammenhang stehen. So ist beispeilsweise die Struktur des 3D-Gallenkanalnetzwerks im erkrankten Gewebe völlig ander. Durch eine personalisierte Simulation des Gallenflusses konnten die Forschenden herausfinden, dass der Gallenfluss in einigen kleinen Bereichen des Gewebes beeinträchtigt ist, was auch als Mikro-Cholestase bezeichnet wird.

Spannender Ausblick

Marino Zerial, der auch dem Zentrum für Systembiologie Dresden (CSBD) angehört, gibt einen Ausblick: „Die High-Definition-Medizin ebnet den Weg für die Diagnose von Krankheiten wie NAFLD im Frühstadium, lange bevor Symptome auftreten. Sie hilft uns auch, molekulare krankheitsbedingte Mechanismen zu identifizieren, um neue Therapien zu entwickeln.“ Jochen Hampe, Professor am UKD, ergänzt: „Hier erlaubt uns die dreidimensionale Analyse des Lebergewebes völlig neue Einblicke in die Krankheitsmechanismen. So verstehen wir damit viel besser, wie beispielsweise der Gallenfluss und das Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängen. Hier ergeben sich auch neue Ansätze für Therapien.“
Das Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) ist eines von über 80 Instituten der Max-Planck-Gesellschaft.
Das Zentrum für Informationsdienste und Hochleistungsrechnen (ZIH) der Technischen Universität Dresden ist der zentrale Anbieter von Supercomputing-Ressourcen im Freistaat Sachsen.

Fabián Segovia-Miranda, Hernán Morales-Navarrete, Michael Kücken, Vincent Moser, Sarah Seifert, Urska Repnik, Fabian Rost, Mario Brosch, Alexander Hendricks, Sebastian Hinz, Christoph Röcken, Dieter Lütjohann, Yannis Kalaidzidis, Clemens Schafmayer, Lutz Brusch, Jochen Hampeand Marino Zerial: “3D spatially-resolved geometrical and functional models of human liver tissue reveal new aspects of NAFLD progression.” Nature Medicine, 02. December 2019. Doi: 10.1038/s41591-019-0660-7

Quelle: Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik