Pharmakologisch induzierte Angioödeme
Jens Greve. Medikamente, die in den Bradykinin-Stoffwechel eingreifen, können Bradykinin-vermittelte Angioödeme als Nebenwirkung auslösen. Hauptvertreter ist das ACE (Angiotensin-Converting-Enzym) -Hemmer-induzierte Angioödem. Diese Angioödeme gehen nie mit einem Juckreiz und einer Quaddelbildung einher. Sie manifestieren sich gehäuft im Bereich der oberen Atem- und Speisewege und sind somit potenziell lebensbedrohlich. Hier steht die Sicherung der Atemwege an erster Stelle. Antihistaminika und Glukokortikoide sind bei Bradykinin-vermittelten Angioödemen nahezu wirkungslos. Im Notfall ist eine Differenzialdiagnostik allein anhand klinischer Symptome und der Anamnese möglich. Bei Fortschreiten nach der Applikation von Antihistaminika und Glukokortikoiden sollte zusätzlich mit einem Bradykinin-Antagonisten oder einem C1-INH (C1-Esterase-Inhibitor) -Konzentrat behandelt werden. Diese Therapien sind aber bisher für Medikamenten-induzierte Bradykinin-vermittelte Angioödeme nicht zugelassen.
Schlüsselwörter: Medikamenten-induziertes Angioödem, hereditäres Angioödem (HAE), Bradykinin
Zitierweise: HAUT 2021;32(1):8-11
Abstract
Drugs that affect the bradykinin metabolism can cause a bradykinin-mediated angioedema as a side effect, most commonly as ACE (angiotensin-converting-enzyme) -inhibitor-induced angioedema. These angioedemas are never accompanied by puritus and wheals. They manifest frequently in the upper aerodigestive tract. Therefore, they are potentially life-threatening. Safeguarding the airways is crucial. In bradykinin-mediated angioedema, antihistamines and glucocorticoids are almost ineffective. In case of an emergency, differential diagnosis is only possible on the basis of clinical symptoms and anamnesis. If symptoms progress after the application of antihistamines and glucocorticoids, the patient should additionally receive a bradykinin antagonist or a C1-INH (C1 esterase inhibitor) concentrate. To date, however, these therapies have not been approved for the indication of drug-induced bradykinin-mediated angioedema.
Key words: drug-induced angioedema, hereditary angioedema, bradykinin
Angioödeme sind selbstlimitierende Schwellungen der tiefen Haut- und Schleimhautschichten und können am gesamten Körper auftreten. Manifestieren sie sich im Bereich der oberen Atem- und Schluckstraße, können sie durch das Verlegen des Luftwegs lebensbedrohlich sein. Dem Angioödem können unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen. Grob unterschieden werden Mastzellmeditator-vermittelte oder auch allergische Angioödeme von Bradykinin-vermittelten oder auch nichtallergischen Angioödemen1. Mastzellmediator-vermittelte Angioödeme sind deutlich häufiger. Die Hauptmediatoren sind neben dem Histamin Leukotriene und Zytokine. Häufig sind diese Ödeme mit Juckreiz und Quaddelbildung assoziiert. Angioödeme können auch im Rahmen von pseudoallergischen Reaktionen auf Arzneimittel auftreten.
Bradykinin-vermittelte Angioödeme entstehen entweder durch eine gesteigerte Bildung oder durch einen verminderten Abbau von Bradykinin. Sie sind nie mit Juckreiz und Quaddelbildung vergesellschaftet. Unbehandelt dauern sie in der Regel ein bis drei Tage an – und damit deutlich länger als die Mastzellmediator-vermittelten Angioödeme.
- Bei einem Großteil der hereditären Angioödeme kommt es durch einen Mangel oder eine Funktionsstörung des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) zu einer ungehemmten Bradykininbildung.
- Gleiches geschieht beim erworbenen C1-INH-Mangel, der unter anderem durch eine Bildung von Antikörpern gegen den C1-INH verursacht wird, zum Beispiel im Rahmen von malignen Erkrankungen.
- Bei den Medikamenten-induzierten Angioödemen kommt es zu einer iatrogenen Hemmung der Bradykinin-abbauenden Enzyme wie Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV) und neutraler Endopeptidase, auch Neprilysin (NEP) genannt2.
Epidemiologie und Klinik
Bradykinin-vermittelte Angioödeme sind größtenteils Medikamenten-induziert. Sie treten am häufigsten als Nebenwirkung von ACE-Inhibitoren auf. Die Inzidenz liegt bei 0,1 bis 0,7 %. Da viele Patienten einen ACE-Hemmer einnehmen, ist trotz geringer Inzidenz von mehreren tausend Patienten pro Jahr in Deutschland auszugehen. Es kommt fast ausschließlich zu Schwellungen im Kopf-Hals-Bereich, mit einem hohen Risiko für lebensbedrohliche Verlegungen der Atemwege3. Die Latenz zwischen der Ersteinnahme und dem ersten Auftreten des Angioödems variiert zwischen einem Tag und 10 Jahren, durchschnittlich liegt sie bei 6 Monaten. Neben ACE-Hemmern bergen auch Angiotensin-II-Rezeptor-1-Antagonisten (AT-1-Antagonisten, „Sartane“), DPP-IV-Inhibitoren (Gliptine) in Kombination mit einem ACE-Hemmer sowie NEP-Inhibitoren (nur in Kombination mit einem AT-1-Antagonisten erhältlich) das Potenzial, Angioödeme zu induzieren4. Bisher ist unklar, wie groß das Risiko für Angioödeme bei Gliptinen als Monotherapie ist. Beachte: Etwa 10 % der Patienten mit einem vorausgegangenen ACE-Hemmer-induzierten Angioödem entwickeln auch dann ein Bradykinin-vermitteltes Angioödem, wenn sie einen AT-1-Antagonisten einnehmen.
Unter einer Therapie mit Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren (tPA, Alteplase) werden Angioödeme mit einer Häufigkeit von bis zu 7,9 % beschrieben5. Auch unter Racecadotril zur Behandlung des akuten Durchfalls sind Angioödeme beschrieben. mTOR-Hemmer (mechanistic/ mammalian traget of rapamycin) wie Sirolimus bergen ebenfalls ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Angioödems. Angioödeme durch die drei Letztgenannten sind deutlich seltener als ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme – eine ACE-Hemmer-Therapie scheint aber in Hinblick auf die Angioödementstehung additiv zu wirken.
Pathophysiologie
Pathophysiologische Grundlagen der für die Ödementstehung notwendigen Permeabilitätssteigerung sind verschiedene vasoaktive Mediatorsysteme, insbesondere Mastzellmetaboliten, sowie Bradykinin.
Das Peptidhormon Bradykinin wird durch das Kallikrein-Kinin-System gebildet. C1-INH hat darauf eine hemmende Funktion6. Der Abbau des Bradykinins geschieht vor allem durch das ACE und in einem geringeren Anteil durch die Aminopeptidase P (APP). DPP IV und NEP2 sind in einem deutlich geringeren Ausmaß am Bradykininabbau beteiligt. Seine Wirkung entfaltet das Bradykinin über die Aktivierung der G-Protein-gekoppelten Bradykinin-Rezeptoren 1 und 2 (BR1 und BR2). Eine effektive Wirkung von BR2-Antagonisten auf Bradykinin-vermittelte Angioödeme lässt den Schluss zu, dass die grundlegende Pathophysiologie vorwiegend über den BR2 abläuft3 (Abb. 1).
Durch ACE-Hemmer wird das Hauptabbauenzym des Bradykinins gehemmt. Dadurch kommt es zur Akkumulation von Bradykinin. In einigen Studien konnte bei Patienten mit ACE-Hemmer-induzierten Angioödemen eine genetisch reduzierte Aktivität der APP nachgewiesen werden. Aber auch Rauchen und Östrogene scheinen als weitere Faktoren, die die APP-Aktivität einschränken, eine Rolle zu spielen. Somit ist von einer multifaktoriellen Entstehung auszugehen7.
Der genaue Pathomechanismus der durch AT1-Antagonisten ausgelösten Angioödeme ist bislang nicht geklärt. Man geht aber von einer über den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 2 vermittelten ACE-Hemmung aus4.
Die DPP IV ist nicht nur an der Regulation des Blutzuckers beteiligt, sondern kommt als CD26 auch auf der Oberfläche von T-Lymphozyten vor und ist hier beteiligt an deren Aktivierung und Proliferation. Darüber hinaus spielt DPP IV eine Rolle beim Bradykininabbau8. Eine Hemmung durch Gliptine geht mit einem erhöhten Risiko für ein Angioödem einher. Dieses wird in Studien meist als zusätzliches Risiko bei Patienten beschrieben, die einen ACE-Hemmer einnehmen.
Immunsuppressiva wie Sirolimus erniedrigen die Expression von CD26 auf T-Lymphozyten und die Aktivität der zirkulierenden DPP IV. Man geht davon aus, dass hierdurch das Risiko für durch ACE-Hemmer induzierte Angioödeme erhöht wird. Aber auch bei einer alleinigen Therapie mit mTOR-Hemmern wurden Angioödeme beobachtet8.
Racecadotril ist Prodrug von Thiorphan, welches selektiv die NEP und damit den Bradykinin-Abbau hemmt, was wiederum die Angioödementstehung fördern kann. Eine gleichzeitige ACE-Hemmer-Therapie scheint hierzu nicht notwendig zu sein9.
tPA hydrolysiert Plasminogen zu Plasmin. Dieses setzt aus hochmolekularem Kininogen Bradykinin frei. Somit fördert tPA die Entstehung von Bradykinin. Da Angioödeme unter tPA aber häufig mit einer ACE-Hemmer-Therapie assoziiert sind, scheint auch eine zusätzliche Hemmung des Bradykinin-Abbaus entscheidend zu sein10.
Differenzialdiagnostik
In der akuten Notfallsituation beruht die Diagnose allein auf der Anamnese und den klinischen Symptomen. Insbesondere das Nicht-Vorhandensein von Juckreiz und Quaddeln sowie eine dezidierte Medikamenten- und Familienanamnese geben wichtige Hinweise auf ein Bradykinin-vermitteltes Angioödem. Laborwerte zur Diagnostik Bradykinin-vermittelter Medikamenten-induzierter Angioödeme stehen nicht zu Verfügung. Lenschow et al. haben einen klinischen Algorithmus erarbeitet, der auch im Notfall die schnelle Diagnostik eines Bradykinin-vermittelten Angioödems der Kopf-Hals-Region ermöglichen soll11.
Therapie
Bei allen Angioödemen im Kopf-Hals-Bereich hat die Sicherung der Atemwege oberste Priorität12. Auch bei kleineren Ödemen kann ein rascher Progress nicht ausgeschlossen werden. Betroffene sollten in jedem Fall stationär überwacht werden. Die Indikation zur Atemwegssicherung sollte frühzeitig gestellt werden. Die Intubation muss in Tracheotomie- oder Koniotomiebereitschaft erfolgen, denn die zur Intubation notwendige Manipulation kann zu einer raschen Progredienz des Ödems führen12.
Bei allen Formen von Angioödemen im Kopf-Hals-Bereich kann symptomatisch behandelt werden:
- Gabe von Flüssigkeit und Sauerstoff,
- Oberkörperhochlagerung,
- vasokonstriktorische Maßnahmen wie eine lokale Kühlung
- sowie die Gabe von Sympathomimetika12.
Für die Bradykinin-vermittelten Angioödeme gibt es in Deutschland bisher nur für das hereditäre Angioödem (HAE) mit C1-INH-Mangel zugelassene kausale Therapien: einen BR2-Antagonisten und C1-INH-Konzentrate. Der BR2-Antagonist wird in einer Dosierung von 30 mg subkutan appliziert. Bei den C1-INH-Konzentraten sind humane und rekombinante Präparate zur intravenösen Therapie der akuten HAE-Attacke verfügbar12,1. Die Präparate unterscheiden sich in ihrer Dosierung, welche teilweise körpergewichtsadaptiert erfolgen muss.
Für Medikamenten-induzierte Bradykinin-vermittelte Angioödeme gibt es bislang keine zugelassene kausale Therapie und auch keine einheitliche Therapieempfehlung. Hahn et al. haben einen strukturierten Ansatz zum therapeutischen Vorgehen bei dieser akuten Angioödemform entwickelt12. Im Sinne eines Therapieversuchs werden Medikamenten-induzierte Bradykinin-vermittelte Angioödeme zunächst mit Antihistaminika und Glukokortikoiden behandelt – auch, weil es in der Akutsituation keine eindeutige, sichere Abgrenzung zu den Mastzellmediator-vermittelten Angioödemen gibt, die deutlich häufiger sind.
Bei hochgradigem Verdacht auf ein Medikamenten-induziertes Bradykinin-vermitteltes Angioödem und Fortschreiten nach der Applikation von Antihistaminika und Glukokortikoiden kann eine zusätzliche Therapie mit C1-INH oder BR2-Antagonisten erfolgen. Diese Medikamente scheinen zu wirken, insbesondere bei ACE-Hemmer-induzierten Angioödemen. Dies ist aber noch nicht abschließend geklärt.
Es gibt zwei größere Studien zur Wirksamkeit von BR2-Antagonisten beim ACE-Hemmer-induzierten Angioödem, die aber gegensätzliche Ergebnisse zeigen. In der Studie von Bas et al. war der komplette Rückgang des Ödems nach Applikation von BR2-Antagonisten mit 8,0 Stunden signifikant schneller als nach der Gabe von Antihistaminika und Glukokortikoiden mit 27,1 Stunden (p = 0,002)3. In der Studie von Sinert et al. zeigte sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen13. Es muss jedoch angemerkt werden, dass sich beide Studien hinsichtlich der Ein- und Ausschlusskriterien und der Endpunkte deutlich unterscheiden. Insbesondere war das Zeitintervall zwischen Beginn des Angioödems und Gabe der Studienmedikation in der Studie von Sinert et al. deutlich länger. In Studien zur Akuttherapie des HAE konnte bereits gezeigt werden, dass die Wirkung umso schneller eintritt, je früher die Therapie erfolgt.
Für die Behandlung von ACE-Hemmer-induzierten Angioödemen mit C1-INH-Konzentrat gibt es bisher keine kontrollierten Studien, sondern nur Fallsammlungen oder Einzelfallbeschreibungen. Diese berichten eine gute Wirksamkeit. Gleiches gilt für die Behandlung von Sartan-induzierten Angioödemen mit BR2-Antagonisten oder C1-INH-Konzentrat12.
Aufgrund ihres Pathomechanismus müssten BR2-Antagonisten und C1-INH-Konzentrate auch bei den anderen Formen der Bradykinin-vermittelten Medikamenten-induzierten Angioödeme wirksam sein. Die Datenlage hierzu ist jedoch bisher dürftig. Der Einsatz kann aber aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils bei Fortschreiten des Ödems nach der Applikation von Antihistaminika und Glukokortikoiden in Erwägung gezogen werden.
Die intramuskuläe (i.m.) Gabe von Adrenalin wird von Curtis et al. nicht empfohlen. Begründet wird dies mit einer dadurch bedingten erhöhten Mortalitätsrate bei Patienten mit dem hochgradigen Verdacht auf ein ACE-Hemmer-induziertes Angioödem14. Bernstein et al. hingegen empfehlen bei Angioödemen im Bereich der oberen Atemwege die Gabe von 0,2 bis 0,5 mg Adrenalin i.m.15. Hahn et. al befürworten daher die inhalative Adrenalingabe, wenn angesichts des klinischen Bildes und der Medikamenten-Anamnese ein hochgradiger Verdacht auf ein Medikamenten-induziertes Bradykinin-vermittelten Angioödem besteht12.
Fazit
Bradykinin-vermittelte Angioödeme sind hereditär oder seltene Nebenwirkungen von Medikamenten. Die Therapie für Mastzell-vermittelte Angioödeme ist bei Bradykinin-vermittelten Angioödemen nahezu wirkungslos – aufgrund der komplett anderen Pathophysiologie.
Die Differenzialdiagnostik beruht im Notfall allein auf den klinischen Symptomen und der Anamnese – insbesondere der Medikamenten-Anamnese –, da Laborparameter zur Diagnostik nicht zu Verfügung stehen. Erhärtet sich der Verdacht auf ein Bradykinin-vermitteltes Medikamenten-induziertes Angioödem, sollte bei Fortschreiten nach der Gabe von Antihistaminika und Glukokortikoiden zusätzlich mit Bradykinin-Antagonisten oder einem C1-INH-Konzentrat behandelt werden. Dies ist jedoch aktuell nur off-label möglich.
Interessenkonflikt
Prof. Dr. Greve bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Shire Deutschland GmbH und CSL Behring. Er wurde für Vorträge honoriert von CSL Behring und Shire Deutschland GmbH und ist für beide Firmen als wissenschaftlicher Berater tätig.
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