Wirkstoffentwicklung gegen aggressive Brustkrebszellen

Beim triple-negativen Mammakarzinom sind die Prognosen für den Erkrankungsverlauf schlecht, denn dieser Tumor kann bisher kaum behandelt werden, da wichtige Rezeptoren als Angriffspunkte für Therapien fehlen. Forscher haben nun ein Projekt gestartet, um das Protein TRPS1, das in diesen Tumoren vermehrt vorkommt, als Target zu validieren. Ziel ist die Entwicklung von Wirkstoffen.

Mit etwa 30,5 Prozent ist Brustkrebs die häufigste Krebserkrankung bei Frauen in allen Staaten der industrialisierten Welt. Die Zahl der Fälle ist seit den 1980er Jahren auf das Doppelte gestiegen: etwa 69.000 Mal im Jahr wird bei einer Frau die Diagnose „Mammakarzinom“ gestellt. Das triple-negative Mammakarzinom ist eine besonders aggressive Form von Brustkrebs. Da dort wichtige Rezeptoren als Angriffspunkte für Therapien fehlen, kann dieser Tumor bislang kaum behandelt werden; die Prognosen für den Erkrankungsverlauf sind eher schlecht.

Forscher um Dr. Björn von Eyss, Juniorgruppenleiter am Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena, hatten 2018 in einer in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichten Studie berichtet, dass das Protein TRPS1 (Trichorhinophalangeal Syndrome type I) bei dieser Tumor-Art eine wichtige Rolle spielt. Sie fanden heraus, das TRPS1 vermehrt in diesem Tumor vorkommt und konnten zeigen, wie durch Herunterregulierung des TRPS1 das Tumorwachstum gesenkt werden konnte, während zeitgleich die Überlebenschancen stiegen.

TRPS1 als "Drug-Target" bei Brustkrebserkrankungen

Unabhängige Studien in Harvard und bei Novartis bestätigten, dass der Verlust von TRPS1 in anderen Zelltypen die Zellteilung hemmt, so dass das Protein TRPS1 ein erfolgversprechendes neues "Drug-Target" bei Brustkrebserkrankungen ist. Da TRPS1 hauptsächlich in Zellen des Brustgewebes auftritt, könnten neuartige Therapien zur Hemmung des Proteins mit geringeren Nebenwirkungen für den gesamten Körper verbunden sein.

Dieser hoffnungsvolle neue Therapieansatz wurde daher am FLI aufgegriffen und die Forschung mit Hilfe des institutseigenen „SPARK@FLI“-Programms für 2 Jahre fortgesetzt. SPARK@FLI hilft den Forschern dabei, grundlegende wissenschaftliche Erkenntnisse aus der biomedizinischen Forschung in anwendungsorientierte Ansätze oder die Diagnostik zu übertragen, um zu einer verbesserten Gesundheit unserer Gesellschaft beizutragen. „Ein erster wichtiger Schritt in Richtung Wirkstoffentwicklung war zunächst die Entwicklung eines entsprechenden Mausmodells, um den von uns neu entdeckten Mechanismus der TRPS1-Regulierung genauer zu erforschen“, unterstreicht Dr. Björn von Eyss die bisherigen Ergebnisse.

„Mit der jetzt neu gestarteten Projektförderung durch das BMBF können wir mit unserer Forschung nahtlos daran anknüpfen und die Targetvalidierung für die pharmazeutische Wirkstoffentwicklung weiter forcieren“, freut sich Dr. von Eyss. Das Projekt „Targeting TRPS1 in breast cancer“ wird ab Juni vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) für die nächsten 2 Jahre mit insgesamt 832.000 Euro gefördert. Ziel ist es, hochwirksame maßgeschneiderte Therapien zur Hemmung dieses neuartigen Onkogens zu finden, die zukünftig zur Behandlung des triple-negative Mammakarzinom eingesetzt werden können.

High-Throughput-Screenings durch Identifikation chemischer Substanzen

Zur Targetvalidierung nutzen die Forscher High-Throughput-Screenings, um chemische Substanzen zu identifizieren, die an das TRPS1-Protein binden und es dadurch deaktivieren (Inhibitoren). Unterstützt wird das Team deshalb durch Prof. Dr. Hans-Dieter Arndt vom Institut für Organische Chemie und Makromolekulare Chemie der Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU), ein Experte auf dem Gebiet der Synthese und des Designs peptidischer und nicht-peptidischer Naturstoffe. In der Arbeitsgruppe an der FSU sind Struktur-Wirkungsuntersuchungen geplant, um die biologische Aktivität der neu gefundenen Inhibitoren zu verbessern.

Die Expertise der externen Industrie-Mentorin Dr. Hélène Chéry Hernandez komplementiert die bereits vorhandenen Erfahrungen und wird zur Implementierung von Richtlinien der Industrie-basierten Targetvalidierung in der akademischen Forschung beitragen. „Damit werden sich die Erfolgsaussichten dieses Projektes deutlich erhöhen“, ist sich Dr. Sonja Schätzlein sicher, die als Koordinatorin des SPARK@FLI-Programms das Forschungsprojekt von der Idee bis zu seiner Umsetzung mit begleitet. „Der Rat unserer Industrieexperten war für den Entwicklungsprozess ebenso entscheidend wie die Anschubfinanzierung über das SPARK-Programm.“

Die BMBF-Förderung erfolgt im Rahmenprogramm „Gesundheitsforschung“ der Bundesregierung unter der Richtlinie zur Förderung von Projekten zum Thema „Targetvalidierung für die pharmazeutische Wirkstoffentwicklung“ und ist Bestandteil der „Nationalen Wirkstoffinitiative“ mit dem Ziel, die Wirkstoffforschung zu stärken und die Entwicklung neuer Medikamente zu fördern. Mit der Förderung sind zwei Postdoc-Stellen in der Forschungsgruppe von Eyss am FLI sowie eine Postdoc-Stelle an der FSU in der AG Arndt verbunden.

Das Projekt mit dem Förderkennzeichen 16GW0271K wird gefördert durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF).

Publikation

TRPS1 shapes YAP/TEAD-dependent transcription in breast cancer cells. Elster D, Tollot M, Schlegelmilch K, Ori A, Rosenwald A, Sahai E, von Eyss B, Nature Communication 2018, 9, 3115. DOI: 10.1038/s41467-018-05370-7. https://www.nature.com/articles/s41467-018-05370-7

Quelle: Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI)