Was wissen Sie über biologische Arzneimittel?

Wir möchten Ihnen hier einen Überblick über Definition, Herstellung und Eigenheiten biologischer Arzneimittel (auch Biologika, Biopharmazeutika oder Biologicals genannt) geben. Einer Umfrage zufolge [1] trauen sich nur wenige Deutsche überhaupt eine Definition des Begriffs „­Biopharmazeutika“ zu. Oft wird Biopharmazie zum Beispiel fälschlicherweise mit Phytopharmazie gleichgesetzt. Wie steht es also um solche und andere Mythen?


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Mythos: Biopharmazeutika sind pflanzliche Arzneimittel

Biopharmazeutika (auch Biologika oder Biologicals) sind biotechnologisch, also in lebenden Zellen oder Organismen produzierte Wirkstoffe. Das können zum Beispiel Proteine wie monoklonale Antikörper oder auch Hormone wie Insulin sein. Verglichen mit chemisch-synthetischen Medikamenten sind Biopharmazeutika deutlich ­größere Moleküle von sehr komplexer Struktur: Ein Antikörper kann aus mehr als 20.000 Atomen bestehen. Zum Vergleich: Acetylsalicylsäure besteht aus 21 Atomen.

Mythos: Biopharmazeutika sind einfach hergestellt

Die Größe und Komplexität von Biopharmazeutika macht auch den Herstellungsprozess sehr aufwendig. Hinzu kommt, dass sowohl die Biologika selbst als auch die lebenden Zellen, in denen sie produziert werden, äußerst empfindlich auf Schwankungen beispielsweise der Temperatur, des pH-Wertes oder der Nährstoffzusammensetzung reagieren. Unter diesen Voraussetzungen die Qualität des Arzneimittels auf einem hohen, immer gleichwertigen Niveau zu halten, ist eine besondere Herausforderung.

Säugetierzellen reagieren besonders sensibel auf äußere Einflüsse und sind daher schwieriger zu vermehren als Bakterien- oder Hefezellen. In letzteren lassen sich vor allem strukturell einfach aufgebaute Proteine produzieren. Die Produktion komplexerer Proteine kann jedoch nur in Säugetierzellen stattfinden, da diese in der Lage sind, spezielle Modifikationen (wie z. B. das Anheften von Zuckerresten) zu leisten. Solche Modifikationen sind essenziell, damit das Protein seine Funktion korrekt erfüllt.

Am Beispiel eines monoklonalen Antikörpers läuft die Produktion folgendermaßen ab:
Im Gegensatz zu natürlich vorkommenden polyklonalen Antikörpern werden monoklonale Antikörper von einer Zelllinie produziert, die auf einen einzigen B-Lymphozyten zurückgeht. Außerdem richten sich monoklonale Antikörper gegen nur ein Epitop des Antigens. Zu ihrer Herstellung fusioniert man zunächst die antikörperproduzierenden B-Zellen einer mit dem Antigen immunisierten Maus mit unbegrenzt wachsenden Myelomzellen zu sogenannten Hybridomzellen. Man wählt dann die am besten geeignete Hybridomzelle aus und vermehrt diese. So entsteht eine Zelllinie aus identischen Zellen, die den gewünschten Antikörper in großer Menge produzieren. Dies geschieht in sogenannten Fermentern, großen Behältern, in denen die optimale Umgebung für die Zellen eingestellt und aufrechterhalten wird. Um das eigentliche Medikament zu erhalten, muss der Antikörper dann von den Zellen getrennt und aufgereinigt werden. Strenge und aufwendige Kontrollen stellen bei all diesen Schritten sicher, dass das Biologikum die Qualitätsanforderungen erfüllt, bevor es dann abgefüllt und verpackt wird.

Mythos: Biopharmazeutika können in allen Formen verabreicht werden

In Tablettenform wären Biologika praktisch wirkungslos. Sie tolerieren keine extremen pH-Werte, sodass die Magensäure ihre Eiweißstruktur zerstören würde. Einige Substanzen sind zudem zu groß, um von der Magen- oder Darmschleimhaut resorbiert zu werden. Biopharmazeutische Wirkstoffe müssen daher immer parenteral verabreicht werden.

Mythos: Biopharmazeutika sind neu

Ein in E. coli biotechnologisch hergestelltes Insulin war vor über 40 Jahren das erste für therapeutische Zwecke zugelassene Biopharmazeutikum. Seitdem steigt die Anzahl der jährlich zugelassenen Biologika stetig – 2018 machten sie mehr als die Hälfte aller Arzneimittel-Neuzulassungen in der EU aus.2

Mythos: Biopharmazeutika finden nur in der Onkologie Anwendung

Die Anwendungsgebiete von Biopharmazeutika sind sehr vielfältig: So gibt es zum Beispiel Immunmodulatoren und Antikörper bei Autoimmunstörungen und Krebserkrankungen, Enzyme und Gerinnungsfaktoren bei Stoffwechsel- und Gerinnungsstörungen, Insulin bei Diabetes mellitus, Thrombolytika bei Schlaganfall und Herzinfarkt oder Peptidhormone und Antikörper bei Osteoporose. Auch Schutz­impfungen, beispielsweise gegen Hepatitis B, enthalten biotechnologisch hergestellte Antigene.

Von 2009 bis 2018 haben sich die Umsätze mit Biopharmazeutika in Deutschland von 4,7 Mrd. € auf 11,4 Mrd. € mehr als verdoppelt. Umsatzstärkste Bereiche waren 2018 die Immunologie (3,7 Mrd. €) und die Onkologie (2,9 Mrd. €).2

Mythos: Monoklonale Anti­körper haben wahllos verrückte Namen

Eine internationale Terminologie legt die Zusammensetzung der Namen therapeutisch eingesetzter monoklonaler Antikörper fest. Jeder monoklonale Antikörper endet auf „-mab“, hat einen variablen Präfix und dazwischen zwei Silben, die das Ziel und die Herkunft des Antikörpers bezeichnen (Abb. 1).

Präfix

Ziel-Infix

Bedeutung

Herkunfts-Infix

Bedeutung

Suffix

variabel

-os-/-s(o)-

Knochen

-u-

human

-mab

-v(ir)-

Viren

-o-

Maus

-b(ac)-

Bakterien

-a-

Ratte

-l(im)-

Immunsystem

-e-

Hamster

-le(s)-

infektiöse Läsionen

-i-

Primat

-c(ir)-

kardiovaskuläres System

-xi-

chimär

-mu(l)-

muskuloskelettales System

-zu-

humanisiert

-k(in)-

Interleukine

-axo-

Hybrid (Ratte-­Maus)

-co(l)-

Kolon-Tumor

-xizu-

chimär/humanisiert

-me(l)-

Melanom

  

-ma(r)-

Mamma-Tumor

  

-go(t)-

Hoden-Tumor

  

-go(v)-

Ovarial-Tumor

  

-pr(o)-

Prostata-Tumor

  

-t(um)-

Tumor (allgemein)

  

-n(eur)-

Nervensystem

  

-tox(a)-

Toxine

  

-f(ung)-

Pilze

  

Beispiel: ­Ada-lim-u-mab = humaner immunotroper monoklonaler Antikörper 

Mythos: Biosimilars sind minderwertige Bio­pharmazeutika

Läuft der Patentschutz für einen biopharmazeutischen Wirkstoff ab, dürfen Nachahmerprodukte, sogenannte Biosimilars, auf den Markt kommen. Im Gegensatz zu Generika, den Nachahmerprodukten von chemisch hergestellten Medikamenten, ist ein Biosimilar zwar nicht identisch mit dem Original, aber strukturell vergleichbar. Es kann nicht identisch sein, da der Originalherstellungsprozess meist geheim und oft auch patentrechtlich geschützt ist, sodass er nicht einfach kopiert werden kann.

Wie alle Arzneimittel müssen auch Biosimilars von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen werden, bevor sie auf den europäischen Markt gelangen. Um eine Zulassung zu erhalten, muss das Biosimilar dem Original nachweislich ausreichend ähnlich in Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit sein. Dazu muss es in präklinischen und klinischen Studien dem Vergleich mit dem Original standhalten. Solche Vergleichbarkeitsstudien beinhalten:

  • Daten zur pharmazeutischen Qualität: Reinheit sowie physikalisch-chemische, biologische und strukturelle Vergleichbarkeit mit Referenzprodukt
  • Daten aus präklinischen Untersuchungen: Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
  • Daten aus Phase-I- und Phase-­III-Studien: Wirksamkeit und Sicherheit in der sensitivsten Indikation sowie Toxikologie, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

Phase-III-Studien untersuchen die sensitivste Indikation des Original-Präparates, da hier mögliche Unterschiede zwischen Biosimilar und Referenzprodukt am deutlichsten würden. Zeigt das Biosimilar hier eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit, kann die EMA dies ohne weitere Studien auf andere Indikationen, für die das Original zugelassen ist, übertragen (­Extrapolation). Dosierung und Verabreichungsweg sind beim Biosimilar gleich denen des Referenzarzneimittels.

Mythos: Biopharmazeutika werden immer teurer

Ihre Komplexität und aufwendige Entwicklung machen Biologika sehr teuer. Hohe Therapiekosten können den Zugang für Patienten zu diesen Arzneimitteln einschränken. Biosimilars bieten die Chance, mehr Patienten eine Behandlung mit Biopharmazeutika zu ermöglichen und das Gesundheitssystem zu entlasten, da sie kostengünstiger sind als die Originale. Das liegt zum einen an den geringeren Kosten für die Biosimilar-Entwicklung, die auf den durch das Referenzprodukt bereits gewonnenen Erkenntnissen aufbaut. Zum anderen können Biosimilars besser mit den Originalen konkurrieren, wenn sie zu einem günstigeren Preis angeboten werden. Eine biopharmazeutische Therapie ist zwar meist erheblich teurer als eine Behandlung mit synthetischen Arzneimitteln. Der Einsatz von Biosimilars kann aber bei gleicher Qualität und Wirksamkeit Kosten einsparen: 2018 waren es 227 Mio. € ; das Potenzial für Einsparungen (bei konsequenter Verordnung des günstigsten Biosimilars) lag bei 538 Mio. €.3


Was sind Bioidenticals?

Bioidenticals sind biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe, die identisch zueinander sind. Im Gegensatz zu Biosimilars unterliegen sie in derselben Produktionsstätte demselben Herstellungsprozess mir der gleichen Zelllinie. Sie werden allerdings unter verschiedenen Handelsnamen von unterschiedlichen pharmazeutischen Unternehmen vertrieben.


Was sind Biobetters?

Biobetters sind Biologika, die durch eine strukturelle oder funktionelle Veränderung verbesserte Eigenschaften im Vergleich zum Original aufweisen. Sie zeichnen sich zum Beispiel durch eine bessere Wirkung, geringere Nebenwirkungen oder eine andere Darreichungsform aus.

Beispiele dafür sind die halbwertszeitverlängerten Faktorenkonzentrate zur Therapie der Hämophilie. Wie der Name bereits vermuten lässt, erreichten Hersteller hier durch Strukturveränderungen (z.B. PEGylierung, Fusionsproteine) eine etwa 1,5-fach bzw. 5-fach verlängerte Halbwertszeit der Faktor VIII- bzw. Faktor IX-Konzentrate. So lassen sich Substitutionsintervalle reduzieren und/oder ein besserer Blutungsschutz bei höheren Talspiegeln erreichen. ► Näheres dazu und zum Einsatz von Biologika bei der Hämophilie-Therapie lesen Sie ab dem 20.4. in Ausgabe 4/2020 von der niedergelassene arzt sowie hier im Portal.

Biobetters müssen einen eigenständigen Zulassungsprozess durchlaufen.


Was gilt es bei Therapien mit Biopharmazeutika zu beachten? Stichwort: Immunogenität

Aufgrund ihrer Größe und Komplexität sowie ihrer Interaktion mit spezifischen Zielen im Körper des Patienten haben Biologika das Potenzial eine Immunreaktion auszulösen. Man spricht hier von Immunogenität. Der Körper bildet dann Antikörper gegen den Wirkstoff, sogenannte „Anti-Drug Antibodies“ (ADA), die die Wirksamkeit und Sicherheit des Biologikums beeinträchtigen können. Wirkstoffe, die sich nur geringfügig von den endogenen Strukturen unterscheiden, sind hiervon besonders betroffen. Meist kommt es allerdings nur zu schwachen und ungefährlichen Immunreaktionen wie beispielsweise Reizungen and der Injektionsstelle. Im Rahmen der Zulassung werden ADA gründlich untersucht.

Die Immunogenität eines biologischen Arzneimittels beeinflussen können4:

  • Patienten-basierte Faktoren: individuelle Immunantwort, Immunsuppression, Allgemeinzustand, Komorbidität, Alter, Begleittherapien
  • die Erkrankung: Krankheitsstadium
  • das Arzneimittel selbst: galenische Formulierung, Applikationsweg, Dosis

Als unwahrscheinlich gilt, dass ein Switch, also ein Therapiewechsel vom Original-Präparat zum Biosimilar, eine erhöhte Immunität triggert.5,6

kas


1 Amgen-Studie „Einstellungen zu Wissenschaft und Forschung“, Marktforschungsinstitut Toluna, Dezember 2017
2 Lücke J et al. Biotech-Report: Medizinische Biotechnologie in Deutschland 2019. BCG/vfa bio, 2019
3 Schwabe U et al. (2019). Arzneiverordnungs-­Report 2019
4 Schellekens H. Eur J Clin Invest 2004;34:797-799.
5 Pineda C  et al. BioDrugs 2016;30:195-206.
6 Schneider CK, Weise M. Z Rheumatol 2015;74:695-700.

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