TOPTHEMA: Antioxidantien und Insulinsensitizer als Kombi­nationspräparate für das Paar mit Kinderwunsch

Ein unerfüllter Kinderwunsch stellt häufig eine große Belastung für das Paar dar. Wenn sich der Wunsch nach einem Kind nicht erfüllt, kommt es zu einem Gefühl des Ultimatums. Dann kann aus entspannter Zweisamkeit ein anstrengendes „Projekt Kind“ entstehen, für welches Gynäkologen sowie Andrologen hinzugezogen werden. Paare favorisieren eine natürliche Unterstützung zur Verbesserung der Fruchtbarkeit. Dazu gehört eine Nährstoffversorgung, die auf die spezifischen Bedürfnisse sowohl des weiblichen als auch des männlichen Organismus ausgerichtet ist.


Für viele Paare stellt eine assistierte Befruchtung die einzige Möglichkeit dar, ein Kind zu bekommen, weil klare anatomische, endokrinologische oder genetische Ursachen für den unerfüllten Kinderwunsch bei der Frau oder dem Mann aufzufinden und durch Spezialisten behandelbar bzw. umgehbar sind. Allerdings ist eine andere Situation noch viel häufiger, in der nicht-optimale Ausprägungen der reproduktiven Parameter sowohl auf weiblicher als auch männlicher Seite zusammentreffen. Dazu gehören eine nicht komplett gestörte, dennoch beeinträchtigte Follikelreifung und/oder Spermienbildung, -reifung oder –beweglichkeit. Die Ursachen dafür sind meist komplex-interaktiv und sowohl in Alter, als auch in Über- bzw. Untergewicht, mangelhafter Ernährung, Stress, Erschöpfung und Vitaminmangel zu suchen. All diese Faktoren münden in den Einflussfaktor „oxidativer Stress“: dieser führt zu einer verminderten Eizellqualität und herabgesetzten Spermienintegrität. So werden letztendlich die Befruchtung der Eizelle und die erfolgreiche Einnistung durch oxidativen Stress negativ beeinflusst.

Es wird von den meisten Paaren empfunden, dass zunächst paarbezogene, natürlichere und „weichere“ Methoden zur Verbesserung der Ausgangsbedingungen erfolgversprechend sein sollten. Als Ideal wird natürlicherweise die spontane Schwangerschaft ohne assistierende Methoden gesehen. Dazu gehört die ausreichende und balancierte Versorgung mit Nährstoffen, optimal bei Mann und Frau gleichzeitig, da die Fruchtbarkeit ein synergistischer Prozess ist. Nährstoffe, die neben den bekannten antioxidativen Substanzen Zink, Selen und Vitamin B2 in letzter Zeit in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen rücken, sind Myo-Inositol, alpha-Liponsäure und Folsäure (siehe Tabelle).

 Nährstoffe im Fokus

 

Myo-Inositol

Die Substanz ist verwandt mit der Glukose und kommt sowohl in Pflanzen als auch tierischem Gewebe vor. Zitrusfrüchte haben relative hohe Konzentrationen an Myo-Inositol. Es spielt bei vielen Stoffwechselvorgängen eine zentrale Rolle. So können Derivate die Bindung etwa 150 verschiedener Proteine einschließlich der Hormone FSH und TSH an Rezeptoren der Zellmembran erhöhen. Die intrazelluläre Wirkung als „second messenger“ spielt eine wesentliche Rolle bei der Freisetzung von Calciumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum. Dieser Vorgang ist u.a. bei der Eizellfunktion während der Befruchtung essentiell. Myo-Inositol ist Bestandteil von Signalwegen, welche die Glukoseaufnahme und Sauerstoffkonzentration der Zelle integrieren. Es kann zu einer verstärkten Glukoseaufnahme in die Zelle führen und die Glukosekonversion zu Glykogen fördern. Der daraus resultierende günstige Effekt hat zum klinischen Einsatz von Myo-Inositol auf Gebieten der Insulinresistenz geführt, u.a. beim Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) und bei prä-Diabetesformen.

 

Folsäure

Folsäure gehört zur Gruppe der B-Vitamine und wird vereinzelt auch als Vitamin B9 oder B11 bezeichnet. Die Substanz wirkt generell bei Wachstumsprozessen und der Zellteilung mit. Das Vitamin ist wasserlöslich und muss über die Nahrung aufgenommen werden. Folsäure findet sich u.a. in Getreidekeimen, Gemüse und Vollkornprodukten sowie Eiern. Ein Folsäuremangel ist in Deutschland und Österreich schon fast endemisch zu nennen, während in den USA und Kanada Folsäure schon seit über 20 Jahren Lebensmitteln zugesetzt wird. In diesen Ländern sind Erkrankungen in Folge eines Folsäuremangels um bis zu 50% gesunken. Folsäure ist die Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure, welches an der Synthese von Purinbasen und desoxy-Thymidinmonophosphat beteiligt ist. Diese Substanzen sind essentiell für eine integre DNA-Replikation. Wegen dieser Beteiligung an der korrekten Synthese der Erbsubstanz spielt die Folsäure insbesondere vor und in der Schwangerschaft sowie bei der Entwicklung der Eizellen und Spermien eine entscheidende Rolle.

 

alpha-Liponsäure

Alpha-Liponsäure ist ein Co-Enzym, das an vielen Reaktionen, vornehmlich bei oxidativen Decarboxylierungen, beteiligt ist. Die Substanz findet sich vor allem in Fleischprodukten, aber auch in Spinat, Reis, Brokkoli und Tomaten. Durch ihre Fett- und Wasserlöslichkeit ist die alpha-Liponsäure in allen Geweben verfügbar und spielt eine essentielle Rolle im Energiestoffwechsel; diese Vorgänge laufen hauptsächlich in den Mitochondrien ab. Alpha-Liponsäure ist ein Radikalfänger und starkes Antioxidans, welches im Körper bereits verbrauchte andere Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E oder Coenzym Q10 regenerieren kann. So kann der schädliche Einfluss von freien Radikalen vermehrt abgewehrt werden. Der alpha-Liponsäure wird daher ein wesentlicher Schutzeffekt der Erbsubstanz DNA zugeschrieben, dies ist insbesondere bei der Eizell- und Spermienbildung von Bedeutung. Im Bereich des Diabetes mellitus hat alpha-Liponsäure als antioxidativer Nervenschutz seit langem klinische Bedeutung. Alpha-Liponsäure kann wahrscheinlich durch Reduktion des oxidativen Stresses die Glukosekontrolle bei einer Insulinresistenz verbessern. Die Substanz ist zudem ein Chelatbildner, kann daher Schwermetalle binden und zu deren Ausleitung aus dem Körper dienen.  

Synergistische Substanzen

Myo-Inositol, alpha-Liponsäure und Folsäure sind synergistisch wirksame Substanzen, die sowohl für den Zellschutz also auch die korrekte Synthese der DNA bei der Zellteilung eine essentielle Rolle spielen, indem sie den oxidativen Stress im Reproduktionstrakt mindern. Es liegt nahe, dass gerade bei sehr störanfälligen Prozessen wie der Eizellbildung, der Spermienproduktion und Embryoentwicklung ein optimales Milieu von zellprotektiven Stoffen wichtig ist. Daher macht es Sinn, diese drei Substanzen im Hinblick auf ihre Wirksamkeit in diesen Bereichen näher zu beleuchten.


Wirkungen bei der Frau

Ausgehend von den beschriebenen Effekten der Abschwächung einer Insulinresistenz durch Myo-Inositol und alpha-Liponsäure, wurde diese Kombination mehrfach erfolgreich bei Frauen mit einem PCO-Syndrom angewandt. Die Europäische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Embryologie (ESHRE) kommt zu dem Schluss, dass die bisherigen physiologischen und klinischen Studien zeigen, dass die Einnahme dieser Substanzen bei Frauen mit insulinabhängigen Prozessen wie dem PCO-Syndrom oder anderen Formen der Insulinresistenz, wie z.B. dem metabolischen Syndrom oder dem Gestationsdiabetes, von besonderem Wert sein kann.

Diese Ansicht wird gestützt durch eine Analyse von Zyklen assistierter Befruchtung, einer Situation, die sehr standardisiert ist und sich daher zur Prüfung eignet, ob die Einnahme einer Substanz von Vorteil ist. In einer Meta-Analyse, bei der die Daten von insgesamt 935 Frauen in kontrollierten Studien ausgewertet wurden, wurde der Effekt von Myo-Inositol untersucht. Die Einnahme der Substanz während der Zyklen assistierter Befruchtung war mit einer deutlich erhöhten Rate an klinischen Schwangerschaften assoziiert, während die Abortrate deutlich sank und die klinisch beurteilte Qualität der Embryonen stieg. Man nimmt an, dass Myo-Inositol die oszillierenden Erhöhungen der Calciumkonzentration in der Eizelle bei Prozessen wie der Verhinderung der Polyspermie, der Bildung des Polkörperchens und der Überwindung eines Meiose-Arrests positiv beeinflusst.

Dementsprechend zeigte sich auch in einer unabhängigen sogenannten Cochrane-Datenbankanalyse, die die Daten aus 50 Studien mit 6510 Frauen mit Fertilitätsstörungen umfasste, dass die Einnahme von Antixoxidantien wie Myo-Inositol (meist in Kombination mit Folsäure), mit einer erhöhten Rate von Schwangerschaften und Geburten assoziiert war. Zusammenfassend konnte dargelegt werden, dass 20% der Frauen mit Fertilitätsstörungen ohne Einnahme von Antioxidantien im Laufe der Zeit dennoch schwanger werden, während diese Rate auf bis zu 43% steigt, wenn die Frauen Antioxidantien wie Myo-Inositol in Kombination mit Folsäure anwenden.

Die zugrundeliegenden Mechanismen sind offensichtlich epigenetischer Natur. In einer kontrollierten Studie konnte die Gabe von Myo-Inositol die Expression von Granulosazell-Genen, die mit der Oozytenqualität positiv assoziiert sind, deutlich ändern. Das führt zu einer wesentlich gebesserten Qualität sowohl von Eizellen als auch von durch assistierte Verfahren gewonnenen Embryonen. Durch Myo-Inositol wurde eine erhöhte Expression des Gens RGS2 induziert, das eine vorzeitige Calcium-Ionenfreisetzung durch die Eizelle verhindert; diese Freisetzung ist ein Vorgang, der eine Befruchtung verhindert. Zudem ist die Glykolyse ein kritischer Faktor in der Eizellreifung: die Oozyten können Glukose nicht selbst oxidieren und sind auf die Glykolyseprodukte der Granulosazellen angewiesen. Myo-Inositol ist in der Lage, das Gen PGK1 zu aktivieren, welches eine Schlüsselrolle im glykolytischen Stoffwechsel der Granulosazellen einnimmt und damit zu einer optimalen Eizellreifung beitragen kann. Zudem kann oxidativer Stress zu einer erhöhten Apoptoserate von Granulosazellen beitragen. Das Gen CDC42 kann diesen Prozess mindern und zu einer erhöhten Eizellkompetenz führen. Eine vermehrte Expression von CDC42 durch die Gabe von Myo-Inositol wurde beschrieben.

Insgesamt gibt es also deutliche Hinweise, dass die Kombination von Myo-Inositol mit alpha-Liponsäure oder Folsäure bei Frauen mit einer „Subfertilität“, also einem Zustand, der nicht unbedingt einer weiteren eingreifenden Maßnahme bedarf, effektiv in Bezug auf die Erzielung einer Schwangerschaft sein kann.

 

Wirkungen beim Mann

Myo-Inositol wurde in einer sogenannten doppelblind randomisierten Studie bei Männern mit einer idiopathischen Infertilität bezüglich der Spermienqualität untersucht. Es ergab sich eine deutliche Erhöhung der Spermienkonzentration, einer Verbesserung der Vorwärtsbeweglichkeit der Spermien und der akrosomalen Reaktion, die für den letzten Schritt der Befruchtung, das Eindringen in die Eizelle, essentiell ist.

Dementsprechend zeigte eine Anwendung von Myo-Inositol bei Männern mit einer bereits verminderten Anzahl von Spermien, dass die Schwangerschaftsrate der Partnerinnen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe verdoppelt wurde. Dies geschieht unter anderem durch eine Normalisierung des mitochondrialen Membranpotentials, welches durch oxidativen Stress negativ verändert wird. Der positive Effekt von Myo-Inositol wird offensichtlich also durch eine Veränderung der mitochondrialen Kapazität von Spermien erreicht. Damit stehen Mechanismen der Ionenkanäle von Spermien in Verbindung. Calciumionen können Proteinkinasen und Phosphatasen, die die Spermienmotilität positiv regulieren, beeinflussen. Myo-Inositol erhöht durch Öffnung von Ionenkanälen die intrazelluläre Konzentration von Calcium besonders im Spermienschwanz. Dazu kommen positive Veränderungen durch Myo-Inositol in der Plasmamembranspannung in der Akrosomen- und Halsregion. Insgesamt werden durch Myo-Inositol Prozesse angestossen, welche die Spermienbeweglichkeit, den Verdau der zona pellucida und das Eindringen in die Eizelle optimieren.  

So erwies sich auch die Kombination von Myo-Inositol, alpha-Liponsäure und Folsäure in einem einzelnen Präparat als äußerst effektiv in der Steigerung von Spermienanzahl und –beweglichkeit als auch Spermienform innerhalb von 90 Tagen in einem Kollektiv von 100 Männern.

Abschließend findet auch eine unabhängige Cochrane-Datenbankanalyse von 61 Studien, an denen insgesamt 6264 subfertile Männer teilnahmen, dass Antioxidantien wie Myo-Inositol, alpha-Liponsäure und Folsäure in unterschiedlichen Kombinationen dazu führten, dass bis zu 26 % der Männer, die diese Präparate einnahmen, eine Schwangerschaft induzieren konnten, während dies nur bei 7% der Männer der Fall war, die keine Antioxidantien einnahmen.

Kombinierte Wirkung: Vaginalzäpfchen mit Myo-Inositol

Kritische Faktoren der Spermienfunktion sind deren Beweglichkeit, aber auch die Fähigkeit, den Zervikalschleim zu durchdringen, die Eizelle mit ihrer zona pellucida zu erkennen und dann die Akrosomenreaktion auszulösen, um in den Perivitellinraum zwischen Zona pellucida und Eizellmembran zu gelangen. Das Spermium lagert sich dann tangential an die Eizelle an, Eizell- und Spermienmembran verschmelzen. In der Folge kommt es zur Vereinigung des männlichen und weiblichen Vorkerns. Die Zygote ist entstanden und löst sich vom Eileiterepithel, sie setzt dann ihre Wanderung im Eileiter in Richtung Uterus fort, dort nistet sich der Embryo ein. Es erscheint einleuchtend, dass nicht nur während der Eizellreifung und Spermienentstehung, sondern auch in dieser hochfragilen, komplexen Umgebung optimale Bedingungen herrschen müssen, damit es zu einer Schwangerschaft kommen kann. Schon bei Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein durch intracytoplasmatische Spermieninjektion erzeugter Embryo in einer Umgebung, die mit Myo-Inositol angereichert war, eine höhere Teilungsrate und strukturelle Verbesserungen der Präimplantations-Blastomere aufweist. 

Entsprechend zu den oben genannten Wirkungen auf die Spermienbeweglichkeit durch oral aufgenommenes Myo-Inositol bei Männern kann auch eine lokale Wirkung der Substanz nachgewiesen werden. Optimalerweise ist ein lokaler Effekt durch die Gabe von intravaginalen Suppositorien, die mit Myo-Inositol angereichert sind, zur erreichen. Dadurch ist vor Ort eine ausreichende Konzentration zum richtigen Zeitpunkt gegeben. Eine solche Applikation von Vaginalzäpfchen, die mit Myo-Inositol angereichert sind, führt zu einer besseren Spermienbeweglichkeit im sogenannten Post-Koital-Test. Dies ist wahrscheinlich den direkten Wirkungen von Myo-Inositol auf die Mitochondrien der Spermien sowie auf deren Ionenkanäle zuzuschreiben, welche oben beschrieben werden. Myo-Inositol verändert offenbar den pH-Wert der intrauterinen Flüssigkeit nicht. Die Vaginalzäpfchen führen dennoch zu einer positiven Veränderung des zervikalen Mukus (verringerte Viskosität, geringere Spinnbarkeit und geringere Kristallisation im Ferningtest [dies weist auf eine effektive Ovulation hin]).

In einer kontrollierten Studie wurde dementsprechend auch eine erhöhte Schwangerschaftsrate innerhalb von 3 Monaten der Anwendung von intravaginalem Myo-Inositol gezeigt: im Gegensatz zu 7% Schwangerschaften in der Kontrollgruppe wurden 19% derjenigen Frauen schwanger, die myo-inositol-haltige Vaginalzäpfchen anwandten. Auf den Verlauf der Schwangerschaft und die Gesundheit des Kindes hatte dies keinen Einfluss.

ZusammenfassungDie Entscheidung von Paaren, ein Kind zu bekommen, wird heute in spätere Lebensphasen verlegt. Die Anzahl der Paare mit unerfülltem Kinderwunsch in einem Alter zwischen 35 und 40 Jahren steigt, während die Zeit, die diesen Paaren zur Erzielung einer Schwangerschaft bleibt, entsprechend kürzer wird. Eine gute Qualität von Eizellen und Spermien wie auch optimale physiologische Bedingungen im Reproduktionstrakt der Frau sind eine Voraussetzung für die Entstehung einer Schwangerschaft und eine normale Entwicklung des Embryos. Antioxidantien können nachgewiesenermaßen als Nahrungsergänzungsmittel für Frau und Mann und auch in lokaler vaginaler Anwendung bei der Frau für eine Verbesserung der Chancen auf eine Schwangerschaft dienen.

Es liegt nahe, dass eine synergistische Wirkung dieser Einzeleffekte entsteht, wenn alle drei Wege zur Optimierung simultan beschritten werden: mit einer Präparatekombination für Frauen und Männer, die gleichzeitig angewandt wird und welche die Eizellreifung und die Spermienfunktionen verbessert und für optimale Bedingungen „vor Ort“, kurz vor der erwünschten Befruchtung, sorgen kann.

 

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Prof. Dr. med. Michael Zitzmann
MD, PhD, FRSM, FECSM
Klinische Andrologie des Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie
Universitätsklinikum Münster, Domagkstr. 11, 48149 Münster
Michael.Zitzmann@ukmuenster.de
 

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