Anwendung von DOAKs im Kindesalter

M. Albisetti

Venöse Thromboembolien (VTE) bei Kindern haben in den letzten zwei Jahrzehnten deutlich zugenommen. Dieser Anstieg ist vor allem auf medizinische Fortschritte zur Diagnose und Behandlung schwerer pädiatrischer Erkrankungen zurückzuführen. Zur Antikoagulation wurden bisher unfraktioniertes Heparin, niedermolekulares Heparin und Vitamin-K-Antagonisten verwendet. Dosierung und Dauer dieser Standard-Antikoagulanzien wurden aus den Richtlinien für Erwachsene extrapoliert, da bisher keine pädiatrischen kontrollierten Studien durchgeführt wurden.

Frühere Studien bei Erwachsenen konnten zeigen, dass die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) mindestens so effizient und sicher sind wie die Standard-Antikoagulanzien für die Behandlung und Prophylaxe von VTE. Bekannte Nachteile der Standard-Antikoagulanzien können durch DOAKs überwunden werden und somit auch für Kinder von Vorteil sein. Aufgrund der neuen Gesetzgebung in den USA und der Europäischen Union haben die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) von den Arzneimittelherstellern verlangt, Studien über die Anwendung der DOAKs bei Kindern durchzuführen (Tab. 1). 

Zwischenergebnisse einer Phase-III-Studie bei Kindern zum direkten Thrombin-Inhibitor Dabigatran wurden auf der Jahrestagung der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) im Juli 2019 in Melbourne vorgestellt. In der ersten randomisierten, multizentrischen Phase-IIb/III-Studie wurden 234 Kinder mit VTE im Alter zwischen 0 und 18 Jahren entweder mit Dabigatran (Kapseln, Pellets oder orale Suspension) oder mit Standard-Antikoagulanzien über drei Monate behandelt. Resultate dieser Studie zeigen, dass Dabigatran in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit den Standard-Antikoagulanzien nicht unterlegen ist (1). 

In einer zweiten, prospektiven Kohorten-Phase-III-Studie mit Dabigatran wurden 203 Kinder mit VTE im Alter zwischen 0 und 18 Jahren eingeschlossen, welche eine Antikoagulation länger als drei Monate aufgrund eines persistierenden Risikofaktors brauchten. Diese Kinder bekamen eine weitere Antikoagulation mit Dabigatran für eine maximale Dauer von zwölf Monaten. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass nur 1 % der Kinder rezidivierende VTE oder größere bzw. klinisch-relevante Blutungsereignisse während der Dabigatran-Therapie entwickelten (2). 

Der direkte Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban wurde ebenfalls in einer multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie bei Kindern mit VTE untersucht. In dieser Studie wurden 500 Kinder im Alter zwischen 0 und 17 Jahren mit Rivaroxaban (Tabletten oder Suspension) in einer 20-mg-Äquivalentdosis oder mit Standard-Antikoagulanzien behandelt. Resultate dieser Studie haben gezeigt, dass Rivaroxaban zu einem ähnlich niedrigen Rezidivrisiko und einer geringeren thrombotischen Belastung ohne erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Standard-Antikoagulanzien geführt hat (3). 
 

 

Bei beiden DOAKs konnten zudem konsistente Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Beziehungen über alle pädiatrischen Altersgruppen hinweg gezeigt werden. Andere Phase-III-Studien mit Apixaban und Edoxaban laufen zurzeit noch (Tab. 1). Weitere Studien werden geplant, um Daten aus dem klinischen Alltag über die Wirkung von DOAKs in Situationen, die von den Studien nicht abgedeckt wurden, zu sammeln. Alle diese Studien werden dazu beitragen, in naher Zukunft evidenzbasierte Richtlinien für die Behandlung und Prävention thromboembolischer Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen mit verschiedenen Grunderkrankungen zu erstellen.

Der Beitrag beruht auf einem Vortrag bei der 64. Jahrestagung der GTH vom 18.-21.02.2020 in Bremen.

vasomed 2020;(32)3:88-89

Literatur
1.    Albisetti M, Brandao L, Bomgaars L, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for treatment of venous thromboembolism in paediatric patients – Results of the DIVERSITY trial. Abstract presented at the Annual Meeting of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH); July 6-19, 2019; Melbourne, Australia.
2.    Brandão LR, Albisetti M, Halton J, et al. Safety of dabigatran etexilate for the secondary prevention of venous thromboembolism in children. Blood 2020;135:491-504.
3.    Male C, Lensing AWA, Palumbo JS, et al. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol 2020;7:e18-e27.
 

Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Manuela Albisetti
Abteilung Hämatologie
Universitäts-Kinderspital
Steinwiesstrasse 75 
CH-8032 Zürich, Schweiz
E-Mail: Manuela.Albisetti(at)kispi.uzh(dot)ch