CME - Hormonelle Osteoporose-Prävention bei postmenopausalen Frauen: Vielfältig-nachhaltiger Nutzen

Die hormonelle Osteoporose-Prävention mittels Östrogen-Supplementierung (HRT; auch transdermal) wirkt nicht nur präventiv auf die Osteoporose-Entwicklung, sondern bringt auch einen Zusatznutzen bezüglich Mobilität, kardiovaskulären Komplikationen und metabolischen Aspekten. Die hormonelle Prävention steht in dieser Fortbildung im Fokus.

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Die Therapieaussichten bei manifester Osteoporose sind schlecht. Seit jeher ist daher das Interesse an einer effizienten präventiven Strategie gegen die Erkrankung groß. Ein gesunder Lebensstil mit ausreichend Bewegung, möglichst im Freien, steht außer Zweifel an erster Stelle von präventiven Maßnahmen. Kommt es ab der Menopause zu osteoporotischen Veränderungen, dann treten früher oder später Beschwerden auf, die das Beibehalten körperlicher Aktivität wie vor der Menopause erschweren können. Es gibt Ansätze, die Entwicklung und das Fortschreiten einer postmenopausalen Osteoporose zu verhindern. Leitliniengerechte Vitamin D- und Kalzium-Supplementierung kann weder bereits eingetretene osteoporotische Veränderungen beseitigen noch präventiv wirksam werden. Anders ist dies bei der hormonellen Osteoporose-Prävention mittels Östrogen-Supplementierung (auch transdermal), die nicht nur präventiv auf die Osteoporose-Entwicklung wirkt, sondern auch einen Zusatznutzen bezüglich Mobilität, kardiovaskulären Komplikationen und metabolischen Aspekten bringt. 

Das Hormondefizit ab der Menopause bewirkt neben den typischen klimakterischen Beschwerden (Schweißausbrüche/Hitzewallungen, Trockenheit der vaginalen Schleimhaut, Stimmungsschwankungen etc.) und der damit einhergehenden verminderten Lebensqualität auch somatische Beeinträchtigungen, die eine deutliche Leistungsminderung als Folge haben können. So kommt es unter anderem postmenopausal zur Entwicklung von Dyslipidämie und zu verminderter Stickoxidproduktion. Beide Entwicklungen gelten als Mitursachen für kardiovaskuläre Erkrankungen und Herzinfarkte, die bei Frauen ohne riskanten Lebensstil und ohne internistische Erkrankungen erst ab der Menopause vorkommen. Dem kann eine Östrogensubstitution (HRT) entgegenwirken.

Von der Evolution so nicht vorgesehen

Die Evolution hat eine zeitliche Nähe zwischen dem Ende der fertilen Phase mit Erlöschen der Ovarialfunktion und dem Lebensende der Frauen vorgesehen. Das findet man heute noch bei Naturvölkern, zum Beispiel in Neuguinea. Die Lebenserwartung der dort lebenden Frauen liegt unter 40 Jahren. Auch in Europa war das bis vor 150 Jahren ähnlich. Bis dahin lag die Lebenserwartung für Frauen aufgrund verschiedenster, nicht heilbarer Erkrankungen und wegen hoher Mütter- und Säuglingssterblichkeit bei etwa 42 Jahren und das Menopausen-Eintrittsalter lag ebenfalls um 42 Jahre. Frauen hatten also postmenopausal in der Regel kein langes Leben mehr zu erwarten. Das ist heute anders: Bei einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 82 Jahren und einem mittleren Eintritt der Menopause um das 52. Lebensjahr ergibt sich für Frauen eine Lebensphase mit Östrogendefizit von 30 Jahren. Das war evolutionär so nicht vorgesehen.

Östrogene postmenopausal zu ersetzen, um klimakterischen Beschwerden, einem erhöhten kardio-vaskulären Risiko und Osteoporose vorzubeugen, war im letzten Jahrhundert eine wissenschaftliche Herausforderung. Konjugierte Östrogene in einem Hormongemisch aus Stuten-Harn wurden erstmals 1941 in Kanada, 1942 in USA und 1960 in Deutschland auf den Markt gebracht. Danach wurden Östrogene synthetisiert, die dem natürlichen Östradiol sehr nahe kommen und wesentlich niedriger dosiert werden als konjugierte Östrogene.

HRT richtig angewandt

Heute beginnt man die Substitution zeitnah um die Menopause mit Östradiol, entweder oral oder transdermal. Letzteres erfolgt in den Dosierungen 25, 50 oder 75 µg. In Gel-Form kann die Frau selbst individuell dosieren. Die Dosierung wird so gewählt, dass die ­klimakterischen Beschwerden reduziert oder beseitigt sind. Dazu sind die Angaben der Frauen maßgeblich. Hormon-Bestimmungen sind nicht nötig. Der Start der HRT sollte innerhalb der ersten zehn Jahre nach der Menopause beginnen, solange das Gefäßsystem noch intakt ist. Bei Arteriosklerose können Plaques durch Östrogene abgelöst werden und Embolisationen auslösen. Bei richtig gewähltem Zeitfenster schützen substituierte Östrogene vor Arteriosklerose, wie es die endogenen Östrogene vor der Menopause getan haben. Wenn der Gefäßstatus nicht klar ist, zum Beispiel wegen Diabetes oder Hochdruck vor der Menopause, dann erfolgt keine ­orale, sondern eine transdermale Substitution mit Gel oder Pflaster. Das ist niedrig dosiert ohne Gefäßrisiko, insbesondere ohne Risiko für ­V­enöse Thromboembolien (VTE).

Noch einfacher ist hormoneller Schutz vor Osteoporose. Dazu hat die „U.S. Food and Drug Administration (FDA)“ ein Östrogen-Pflaster mit 13,5 ng zugelassen, nur halb so hoch dosiert wie unsere niedrigsten Östrogen-Pflaster. Damit ist bei Frauen mit erhaltenem Uterus kein Gestagen zum Endometrium-Schutz nötig und es entfallen die Abbruchblutungen.

Der hormonelle Wirkmechanismus des Östrogens in Bezug auf die Osteoporose ist einfach erklärbar: Unter Substitution (HRT) dominieren nicht mehr die Osteoklasten mit Knochenabbau, sondern die Osteoblasten zum Knochenaufbau. Der Kollagenverlust wird durch Östrogen-Substitution gestoppt, das Knochengerüst bleibt stark und der Knochen belastbar.

Postmenopausale Osteoporose

Bei rund 40 Prozent aller Frauen ab einem Alter von 50 Jahren ist eine Osteoporose-Entwicklung zu erwarten. Auch Frauen mit sonst guter Gesundheit erleiden postmenopausal einen Kollagenverlust von drei Prozent und mehr im ersten Jahr, später dann um zwei Prozent pro Jahr. Circa 100.000 Frauen erleiden jährlich eine Oberschenkelhalsfraktur aufgrund von Osteoporose. Nach operativer Versorgung liegt die Mortalität im Folgejahr je nach Alter bei fünf bis zehn Prozent. Hinsichtlich der Mortalität und Pflegebedürftigkeit ist bei dieser Altersgruppe der Seniorinnen die Multimorbidität zu bedenken, die oft schon vor dem Auftreten einer Fraktur vorliegt.

„Prävention“ durch Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung?

Postmenopausal lässt sich der Kalkverlust im Knochen nicht einfach durch eine Kalzium-Supplementierung beheben. Der verstärkte Knochenabbau durch Osteoklastenüberfunktion unter Östrogenmangel geht trotzdem weiter und die Osteoblastenfunktion reicht nicht für den Knochenerhalt. Die Frage, wo ein erwarteter Einbau von Kalzium stattfinden soll, wenn es zum Kollagenverlust von drei Prozent und mehr im ersten Jahr nach der Menopause unter Östrogenmangel kommt, wurde bislang kaum gestellt. Das kann man bildhaft mit einem Fachwerkhaus vergleichen: Wo soll Mauerwerk neu eingebracht werden bei morschen oder gar fehlenden Holzbalken?

Keine Änderung des Fraktur­risikos

Eine 2017 in JAMA publizierte Meta-Analysevon 33 randomisiert-kontrollierten Studien (Studienendpunkt: „Osteoporose-­bedingte Oberschenkelhals (OSH)-Fraktur“) ergab, dass eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung nichts am Frakturrisiko bei Osteoporose-­Patientinnen ändert. Das galt in der Meta-Analyse für orale Vitamin-D-Gaben in unterschiedlichen Dosierungen. Vitamin D, unter UV-B-Bestrahlung in der Haut gebildet, ist unbestritten für die Knochengesundheit essenziell. Das Cholecalciferol wird in der Leber zu 25-OH-Vitamin-D3 (Calcidiol) hydroxyliert und ein weiteres Mal vor allem in der Niere zu 1α,25-(OH)2-Vitamin-D3 (Calcitriol) umgewandelt. Diesen komplexen Stoffwechsel durchläuft oral verabreichtes Vitamin D jedoch nicht.

Symptome der Osteoporose
in Anfangsstadium kaum Beschwerden: „Stiller Dieb am Knochen“

Rückenschmerzen ab der Menopause zunehmend

abnehmende Körperlänge 

zunehmender Rundrücken

Knochenschmerzen

„wackelnde“ Zähne (Knochenschwund in Wurzelhöhlen)
 

 

Präventives Umdenken unter Zeitdruck

Wenn es um die Osteoporose-Prävention geht, ist ein baldiges Umdenken bezüglich der präventiven Vitamin-D-Ergänzung nötig. Es kann unter ­Vitamin-D-Ergänzung dosierungsunabhängig sogar zu mehr Frakturen kommen als bei Frauen ohne solch eine Ergänzung.2 Das kann kaum überraschen, da Kalzium infolge mangelhafter kollagener Strukturen (die als statisches „Gerüst„ dienen) im Knochen ineffizient eingelagert wird. Damit wird die Knochenstabilität offenbar eher geschwächt. Außerdem sind bei Vitamin-D-Ergänzung dosisabhängige Nebenwirkungen zu bedenken. Das kann sich nachteilig auf ZNS-Funktionen auswirken und mit höherem Sturzrisiko verbunden sein. In der Metaanalyse1 erwies sich 25-OH-Vitamin-D3 im Serum über 20 ng/ml als riskant und war mit 49 Prozent mehr Oberschenkelhalsfrakturen verbunden.3

Vitamin D-Ergänzung braucht individuelle Indikation

In den Wintermonaten und bei bettlägerigen Senioren/innen mit geringer Sonnenexposition ist eine geringe Vitamin-D-Synthese in der Altershaut fast die Regel und eine Ergänzung angezeigt. Dazu gibt es von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung eine Empfehlung (www.dge.de): Maximal 800 IE täglich oder 24.000 IE monatlich Vitamin-D-Ergänzung.3 Das sollte ohne Kombination mit Calcidiol erfolgen.

Eine Metaanalyse von 2014und eine britische Studie aus 2019setzten Vitamin-D-Ergänzung bei älteren Personen mit der Knochendichte/DXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) in Relation. Verglichen wurden Monatsdosen von 12.000, 24.000 und. 48.000 IE Vitamin D mit der Knochendichte/DXA (Dual Energy X-Ray ­Absorptiometry). Folgende 25-OH-Vitamin-D3-Spiegel wurden im Serum erreicht: 55,9 nmol/l, 64,6 nmol/l und 79 nmol/l. All das führte jedoch nicht zu einer besseren Hüftknochendichte. Damit ist die bisherige Basistherapie mit 500–1.000 mg Kalzium plus 400-800 IE Vitamin D täglich als „historisch“ einzustufen, wenn es um Osteoporose-Prävention geht.

Osteoporose-Prävention ist von gesundheits­politischem Interesse

Osteoporose gehört zu den häufigen Volkskrankheiten. Bei uns sind 6,3 Millionen Bürger betroffen (Stand 2009), davon sind 5,2 Mio. Frauen und 1,1 Mio. Männer.6 Die Dunkelziffer ist hoch anzusetzen, da Osteoporose oft nicht diagnostiziert wird. Brauchen Ärzte also eine höhere Osteoporose-Sensibilisierung? Eine retrospektive Studie an Seniorinnen aus Florida von 2019ergab, dass bei Patientinnen, die aufgrund nichttraumatischer Fraktur bzw. bei nur geringfügigem Trauma mit Frakturfolge zur stationären Aufnahme kamen, die Ereignisse ärztlicherseits zu fast zwei Dritteln nicht mit Osteoporose assoziiert wurden. Auch die eigene Erfahrung in zwei gynäkologischen Hochschulambulanzen zeigte: zu viele Frauen brachten Beschwerden wie Rückenschmerzen nicht mit Osteoporose-Entwicklung in Bezug.

Oberschenkel-Hals (OSH)-Frakturen als Kostenfaktor

In Deutschland ist es fast verpönt die Kosten für operative Therapien offen zu benennen. Das ist jedoch bei der Versorgung von OSH-Frakturen angezeigt. Zum Hüftgelenk­ersatz bei OSH-Fraktur gilt: Brüchige (osteoporotische) Knochen haben schlechtere Heilungsergebnisse und weniger statische Belastbarkeit. Auch zusätzliche postoperative Beschwerden trotz zufriedenstellender Einheilung des Ersatzgelenkes sind zu bedenken. Die direkten Kosten für solch eine Operation liegen um 20.000 Euro pro Fall. Würden hypothetisch alle Frauen ab der Menopause in den ersten zehn Jahren mit einer HRT beginnen und für sieben Jahre bzw. länger fortsetzen, so ließe sich rund die Hälfte der 100.000 OSH-Frakturen bei Frauen jährlich vermeiden. Das ergäbe eine Kosteneinsparung von bis zu einer Milliarde Euro jährlich (50.000 Oberschenkelhalsfrakturen x 20.000 Euro Kosten für stationäre Erst-Behandlung) – mit entstehenden Pflegekosten noch bedeutend mehr.

OSH-Frakturen als persönliche „Katastrophe“ einstufen

Viele Frauen wissen nicht, dass bei ­Osteoporose bereits minimale Verletzungen zur Fraktur führen können. Gründe dafür können sowohl sportliche Aktivitäten als auch schwindelbedingte Stürze sein. Frakturfolgen sind ggf. nicht nur Immobilität und Pflegeerfordernis, sondern auch chronische Rückenschmerzen bei vertebralen Frakturen. Osteoporose bedingte Beschwerden, die mit einer eingeschränkten Mobilität und einer wiederum daraus folgenden sozialen Isolation einhergehen. können die Entwicklung einer Depression begünstigen. Dies kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, sowie zu einer eingeschränkten Lebenserwartung führen.8

Vitamin D-Kontrolle oder DXA?

Eine Vitamin-D-Labordiagnostik ist bei gesunden Frauen, die Osteo­porose-Prävention hormonell unterstützen wollen, nicht angezeigt. Zudem ist es rational kaum nachvollziehbar, wiederholt und regelmäßig den Knochenstatus mit DXA ab der Menopause zu kontrollieren. Denn mit dieser Methode festgestellte Osteoporose-Veränderungen bedeuten einen nicht umkehrbaren Knochenverlust, bezogen auf die Knochenstabilität. DXA kann wohl „Therapiekosmetik“ via Kalkeinlagerungen darstellen, die geht jedoch kaum mit einem geringeren Frakturrisiko einher. Dieser kritische Hinweis ist angezeigt, da ein Kollagen-Verlust als wesentlicher Frakturfaktor in der DXA verkannt wird.

Soll in den ersten Jahren nach der Menopause eine HRT mit der Indikation Osteoporose-Prävention gestartete werden, ist keine vorherige DXA-Untersuchung notwendig. Denn die hormonelle Prävention hat nicht nur positive Effekte bezüglich der Osteoporose-Entwicklung, sondern bringt auch einen vielfältigen anderen HRT-Zusatznutzen. Eine Ausnahme zum DXA-Einsatz: Frauen, die ab dem Alter von 40 Jahren in die Menopause kommen und keine HRT wollen, jedoch einige Jahre später Osteoporose-Beschwerden entwickeln. Hier kann die Objektivierung des Knochenverlusts via DXA zum Umdenken veranlassen. Auch bei schwerer Niereninsuffizienz ist eine DXA angezeigt.

Ab der Menopause iatrogenen Eisenverlust vermeiden

Regelmäßige Abbruchblutungen bei HRT sind kritisch zu betrachten, da sie mit einem stärkeren monatlichen Eisenverlust einhergehen. Eisen ist nicht nur für die Hämoglobin-Funktion essenziell, sondern auch für viele weitere Proteine. Nach WHO-Schätzungen leiden circa 30 Prozent der Frauen im fertilen Alter an einer Anämie. Die Situation wird ab der Menopause kaum besser, wenn regelmäßige Abbruchblutungen in vierwöchigen Abständen auftreten. Deshalb sollten HRT-Abbruchblutungen als pathologische Blutungen eingestuft werden. Bei einem Serum-Ferritin-Wert unter 30 ng/l besteht Therapiebedarf.

HRT zur Osteoporose-Prävention einfach erklärbar

Soll eine Osteoporose-Prävention mit HRT sinnvoll erfolgen, sind den Frauen zwei Präventions-Ziele verständlich zu vermitteln: a) die Knochen-Mineraldichte erhalten, b) dem (bis zu 20-prozentigen) Kollagen-Verlust in den ersten zehn Jahren nach der Menopause begegnen.

Beide Ziele zugleich erreicht als medikamentöse Intervention nur die HRT. In den USA ist über die zulassungsrelevante Institution FDA eine transdermale, hormonelle Osteoporose-Prävention mit 13,5 ng Östradiol (E2) pro Tag zugelassen worden. Das gilt dort auch für Frauen mit Uterus ohne Gestagengaben, also ohne Abbruchblutungen. In Deutschland ist das weiter ein „Off Label Use“.

Oral oder transdermal?

Bisherige Bedenken zur Risiko-Nutzen-Bilanz bei einer HRT sind als wissenschaftlich überholt einzustufen. Bereits bei geringem Risiko-Verdacht ist von einer oralen auf eine transdermale Applikation umzustellen. Bei Diabetes mit und ohne Hochdruck bereits vor der Menopause, insbesondere in Kombination mit Adipositas, ist primär mit transdermaler Substitution zu beginnen.

Eine Metaanalyse von neun klinischen Studien, publiziert im Jahr 20179, bestätigte die Effektivität transdermaler Substitution zur Osteo­porose-Prävention. Wurde diese ein bis zwei Jahre angewandt, dann verbesserte sich die Knochenmineraldichte. Schon der Dichteerhalt ist als Erfolg einzustufen. Das Wesentliche ist dabei: Es findet keine Leberaktivierung statt und damit erfolgen keine klinisch relevanten Eingriffe in das Gerinnungssystem.

Kein VTE-Risiko bei trans­dermaler Östrogen-Substitution

Anfang 2019 bestätigte eine Datenbank-Analyse aus Großbritannien (1998–2017)10, dass eine transdermale HRT ohne VTE-Risiko einhergeht. Erfasst wurden 80.000 Frauen zwischen 40 und 79 Jahren mit VTE-Anamnese. Die Kontrollgruppe von 390.000 Frauen mit HRT, aber ohne VTE, bekam zu über 80 Prozent eine orale HRT. Die übrigen Frauen erhielten eine transdermale Östrogensubstitution, darunter ergab sich kein erhöhtes VTE-Risiko. Bei oraler HRT waren es 0,25 Prozent Ereignisse pro Jahr und bei jenen ohne HRT 0,16 Prozent. Diese Differenz von 0,1 Prozent, also ein VTE-Ereignis mehr je 1.000 Frauen, spricht nicht generell gegen orale HRT. Bereits bei geringem VTE-Risiko ist jedoch die transdermale Form zu favorisieren.

Bei einer oralen HRT mit Dydrogesteron war das VTE-Risiko leicht erhöht (RR 1,18). In Kombination mit einem BMI über 30 kam es erwartungsgemäß zu einem höheren Risiko (RR 1,79).

Der Faktor Alter ist zu bedenken. In dieser großen Studie betrug das VTE-Risiko bei Frauen zwischen 40 und 54 Jahren ohne HRT acht pro 10.000. Im Alter von 64–79 Jahren waren es 37 pro 10.000.

Gesunde Venenwände profitieren eher von transdermal verabreichtem Östrogen. Das erklärt die Angabe in der NICE-Leitlinie: VTE-Risiko unter Östrogen transdermal RR 0, 95 versus HRT oral mit Östradiol (E2 plus Progesteron) RR 1,18.11 Bei der Beratung zur hormonellen Osteoporose-Prävention ist damit das VTE-Risiko als marginal einzustufen. Individuell ist die geeignete Substitutions-Form zu wählen. Niedrige transdermale E2-Gaben von 50 μg beseitigen klimakterische Beschwerden so effizient wie oral 45 mg konjugierte Östrogene.12

Keine Furcht vor Brustkrebs bei HRT-Osteoporose-Prävention

Nach der WHI-Erst-­Publikation (Women‘s Health Initiative)13 erfolgte große Verunsicherung bezüglich der HRT-Behandlung, so unter anderem wegen Komplikationen durch zu spät begonnene HRT mit 64–79 Jahren und der Verwendung von Medroxyprogesteronacetat (MPA) als ungeeignetes Gestagen. Ab 2006 erfolgte daher ein Rückgang der HRT-Nutzung von 50 Prozent auf bis zu 15 Prozent. Selbst Frauen, die die Osteoporose-Entwicklung biologisch plausibel mit einem Hormonmangel in Bezug brachten, hatten Furcht vor einer HRT und der damit (fälschlich) in Verbindung gebrachten Erhöhung des Brustkrebsrisikos.

Der Furcht vor Brustkrebs durch rationale Aufklärung zu begegnen, gelingt individuell recht unterschiedlich. Bei familiärer Brustkrebs-Belastung ist diese Angst nachvollziehbar.

Das Beibehalten körperlicher Aktivitäten nach der Menopause kann das Brustkrebsrisiko senken: Niedrigeres Körpergewicht geht zwangsläufig mit weniger Körperfett einher, das entspricht auch weniger Insulinresistenz und weniger Produktion von Wachstumshormonen, die proliferations-fördernde Eigenschaften haben. Beides bewirkt ein stabileres Immunsystem und damit weniger Entzündungsprozesse, die generell als Krebsrisiko einzustufen sind. Zu viel Fetteinlagerung ist unabhängig von körperlicher Aktivität als Brustkrebsrisiko zu werten. Wenig Bewegung, zum Beispiel auch durch (berufsbedingtes) langes Sitzen, kann beispielweise das Brustkrebsrisiko verdoppeln.14

Unter HRT geringere Brustkrebs-­Mortalität

Unter HRT-Anamnese ergibt sich eine deutlich geringere Brustkrebs-Mortalität. In Sterbe-Registerdaten zu Brustkrebs aus Finnland von 201615 wurden eine halbe Millionen Frauen (insgesamt 2 Millionen Jahre mit Östrogen-Progesteron-Nutzung und 1,7 Millionen Jahre mit Östrogen-Monotherapie) erfasst. Bei HRT-Start waren die Frauen durchschnittlich 50 Jahre alt, also ein optimales Alter, um mit der Substitution zu beginnen. Auch die Anwendungsdauer von rund sieben Jahren kann als optimal eingestuft werden. Die Sterberate an Brustkrebs war bei HRT-Nutzung für 5–10 Jahre in der Altersgruppe 50–60 Jahre um zwei Drittel reduziert.

Eine Metaanalyse von 2017 bestätigte die Daten aus Finnland von 2016. Erfasst wurden 1.756.823 Frauen in 42 Studien.16 Damit erübrigt sich jegliche Zweifel an der Kausalität. Das ist biologisch relativ einfach erklärbar: Haben Frauen ausreichend Östrogen-Beta-Rezeptoren mit antiproliferativen Eigenschaften, dann hat Krebs deutlich weniger Chancen zum Lebensrisiko zu werden. Durch HRT werden diese schützenden Östrogen-Beta-Rezeptoren erhalten.

Nach Brustkrebs-Diagnose verbessert Bewegung die Prognose

Von der WHO wurden bereits 2017 rund 150 Minuten mittlere körperliche Aktivität pro Woche als Krebsrisiko-mindernd eingestuft. Das erreicht in Deutschland nur jede sechste Frau. Durch mehr körperliche Aktivitäten ließe sich nach Daten aus den USA das Brustkrebsrisiko deutlich senken.17 Nach der Menopause kann dieser Nutzen noch größer sein: Werden Frauen nicht durch Osteoporose-Beschwerden von einer Bewegung wie vor der Menopause abgehalten, dann ist HRT auch als Krebsschutz überzeugend.

Zusatznutzen KHK-Prävention

Das Thema der „hormonellen KHK-Prävention“ kann als Zusatzaspekt angeführt werden. Dazu gibt es Empfehlungen der American Heart Association von 2010.18 Zur KHK-Prävention sind vier Lebensstil-Faktoren maßgeblich:
a) Nikotinverzicht, b) regelmäßige körperliche Aktivitäten, c) Ernährung mit reichlich Fisch, Obst, Gemüse und d) BMI um 25. Um b) und d) zu erreichen bzw. einzuhalten, ist es förderlich, keine Osteoporose-Beschwerden zu entwickeln bzw. deren Fortschreiten via HRT zu begegnen.

Zusatznutzen Prävention von Depressionen

Ein Osteoporose-Depression-Bezug ist biologisch plausibel. Kürzere fertile Phasen beispielsweise gehen häufiger mit Depression ab der Menopause einher.19 Es lohnt also neben der Frage nach dem Menopausealter auch das Menarchealter zu erfragen. Denn kurze fertile Phasen erhöhen das Osteoporose­risiko: Bei später Menarche sind Corpus-­Luteum-Insuffizienz und verlängerte Zyklen mit relativem Hormonmangel häufiger. Bei diesen Konstellationen ergibt sich ein Hinweis auf einen langfristigen Nutzen der „Pille“: Eine solche Medikation reduziert das Osteoporose-Risiko ab der Menopause. Die Frauengruppen mit „ausgewogener“ hormoneller Versorgung haben auch ein geringeres Depressionsrisiko.19

Depression unter Östrogen-Defizit

Leiden Frauen ab der Menopause erstmal längerfristig unter Depression und bewirkt das deutlich weniger körperliche Aktivitäten, dann sind Motivationsversuche dazu oft frustrierend. Dazu gibt es aus einer neueren Studie ein biologisches Korrelat. Östrogene wirken antiinflammatorisch. Unter Östrogenmangel kann es zu subklinischen zerebralen Entzündungen kommen, die zum Anstieg der Neurotransmitter führen. Darauf reagiert das Gehirn mit Depression.20

Das passt zur klinischen Beobachtung, dass postmenopausale Frauen mit Infektionen häufiger über damit assoziierte Depressions-Probleme berichten. Deshalb wurde bei dieser Frauengruppe ernsthaft erwogen, mit Antibiotika gegen Depression anzugehen. Das ist bei zunehmender Resistenzentwicklung gegen viele Erreger nicht mehr zeitgemäß. Besser ist es, die antiinflammatorischen Effekte durch die substituierten Östrogene zu nutzen. Psychiater verordnen bei postmenopausalen Frauen weiterhin zu oft Antidepressiva, die nicht kausal wirken. Solche Medikationen haben sedierende Effekte, die sich hier auch negativ auf die körperlichen Aktivitäten auswirken und damit das Osteoporose-Risiko erhöhen.

Zusammenfassung

Über Osteoporose-Prävention sollten alle Frauen zu Beginn der Menopause informiert werden
Ab der Menopause müssen rund 40 Prozent der Frauen mit einer Osteoporose-Entwicklung rechnen. Ob eine Frau tatsächlich eine Osteoporose entwickelt, ist kaum vorherzusagen. Deshalb sollten alle Frauen ab der Menopause über Prävention nachdenken. 

Wenn man von den Folgen der Osteoporose spricht, sollte man nicht nur an die ca.100.000 OSH-Frakturen in Deutschland pro Jahr bei Frauen ab der Menopause denken. Auch bei optimalem OP-Verlauf kann ein Hüftgelenkersatz bei ausgeprägter Osteoporose nicht die statische Belastbarkeit und damit Beweglichkeit wie vor der Menopause wiederherstellen. 

Regelmäßige körperliche Aktivität
Regelmäßige körperliche Aktivität, in moderater Form mindestens 150 Minuten pro Woche, ist eine erste und wichtige Präventionsmaßnahme. Das Umsetzen scheitert mehr oder minder, wenn bereits Osteoporose-Beschwerden vorhanden sind. Dann kommt es zu einem Circulus vitiosus: Bei Osteoporose-Beschwerden weniger Bewegung – bei weniger Bewegung höheres Osteoporose-Risiko. 

Diagnose
Eine Diagnose vor präventiven Maßnahmen, z. B. mittels DXA, ist kaum sinnvoll. Denn bereits verlorenes, statisch wie vor der Menopause belastbares Knochengewebe, ist durch keine Therapie mehr erreichbar, da der Kollagen-Verlust irreversibel ist. 
Kalzium- und Vitamin D-Substitution
Bisherige präventive Strategien aus Kalzium- und Vitamin D-Substitution bewirken nach neuen Meta-Analysen nicht weniger Frakturen und sind teils mit belastenden Nebenwirkungen verbunden.

Auf Drepression achten
Hat eine ausgeprägte Osteoporose deutlich weniger Mobilität zur Folge, kann sich über zunehmende soziale Isolation eine belastende Depression entwickeln. Diese stellt wiederum einen gewichtigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankung dar. 
Hormone

Die hormonelle Osteoporose-Prävention stellt die einzige medikamentöse Art der Prävention dar, die als ökonomisch machbar zu bezeichnen ist. Als Zusatznutzen sind ein geringeres Risiko für die Entwicklung von Adipositas, Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen zu bedenken. Das VTE-Risiko ist bei transdermaler Substitution zu vernachlässigen und ein erhöhtes Brustkrebs-Risiko besteht nach neuesten Erkenntnissen nicht.

 

Anmerkung zur „Lancet-Metaanalyse 2019“


Wenn es um Hormon-Risiken geht, geht es auch immer um eine individuelle ­Risiko-Nutzen-Abwägung. Bei jugend­lichen Frauen beispielsweise wurde unter Nutzung hormonaler Kontrazeption ein erhöhtes Suizid-Risiko um eine mehr je 10.000 Frauen/Jahr errechnet. Nach Pillen-Absetzen bleibt das Risiko erhöht.1 Das veranlasste zu einem „Rote-Hand-Brief“. Die daraus resultierende Verunsicherung bei Pillenverordnung bzw. -nutzung mit dem Risiko vermehrt ungewollter Schwangerschaften und deren Abbrüchen wurde in Kauf genommen. Jugendliche stellen per se ein Risiko-Kollektiv dar, die hohe Depressions-Prävalenz dieser Altersgruppe von zwölf Prozent wurde ignoriert.

Zahlen aus der Lancet-Analyse
Gleiches passiert nun in einer Lancet-­Publikation2. Laut Analyseergebnis gibt es mehr Brustkrebs durch HRT. Es fehlen aber die Angaben zur Mortalität. Es lohnt sich auf die absoluten Zahlen aus der Lancet-Publikation zu sehen. 58 retro­spektive und prospektive Studien wurden auf den Zusammenhang zwischen HRT und Brustkrebsrisiko hin ausgewertet. Bei „derzeitigen“ HRT-Anwenderinnen (Dauer 1–4 Jahre, Prüfzeitraum bis 5 Jahre nach HRT-Absetzen) zeigte sich das Risiko für Brustkrebs um 60 Prozent erhöht, bei Frauen mit einer HRT-Nutzung über fünf bis 14 Jahre war es um 108 Prozent erhöht. Allerding ist altersabhängig auch das Risiko für Frauen ohne HRT-Nutzung anzuführen. Zwischen 50 und 69 Jahren beträgt das Basis-Risiko in den nächsten 20 Jahren eine Brustkrebsdiagnose zu erhalten 63 von 1.000. Das gilt für jene Frauen mit einem BMI über 25, hier ist das Übergewicht per se ein Brustkrebsrisiko.

Bias-Problematik (Fehler!)
Nach der aktuellen Lancet-Metaanalyse kommt es bei sieben Frauen je 1.000 mit HRT in den ersten vier Jahren zusätzlich zu einer Brustkrebsdiagnose. Dabei sind Bias-Probleme zu bedenken. Deshalb wurde auch vom Basis-Risiko im 5-Jahreszeitraum für alle Frauen zwischen 50 und 60 Jahren ausgegangen, das mit HRT 1,40 Prozent, ohne HRT 1,33 Prozent beträgt. Insgesamt also sieben Brustkrebs-Diagnosen weniger je 10.000 Frauen. Das ist den Frauen mitzuteilen, die auf HRT verzichten wollen, trotz erheblicher klimakterischer Beschwerden und realem Osteoporose­risiko, z.B. durch Untergewichtigkeit.

Bei der neuerlichen Metaanalyse ist auch die heutige Art der HRT zu bedenken. Es wurde kein Unterschied gefunden zwischen oraler versus transdermaler Östrogen-Substitution. Letztere ist jedoch nach neuen Studien ohne Brustkrebs-­Risiko (bezogen auf klinische Relevanz). Auch bei den Gestagenen ist die Realität hierzulande eine andere. In die Lancet-Metaanalyse wurden mehrheitlich Studien mit MPA (Medroxyprogesteronacetat) aufgenommen. Von dessen Metaboliten sind proliferierende Eigenschaften bekannt. In den USA erfolgte die Umstellung auf andere Gestagene zögerlich bzw. ist noch nicht abgeschlossen.
Eine dritte Fehlerquelle: Bei Frauen mit HRT wird häufiger eine Brustdiagnostik vorgenommen als bei jenen ohne HRT. Die daraus resultierenden Unterschiede in der Brustkrebshäufigkeit ließen sich durch Studien eliminieren, in denen alle Frauen regelmäßig an einem Mammographie- Screening  teilnehmen würden. Bei den histologisch bestätigten Brustkrebserkrankungen wäre HRT nein/ja (Dauer, Art) zu klären. Unter obigen Aspekten ist die Mortalitäts-Studie3 klarer – bei eindeutigem Endpunkt.

Fazit für die gynäkologische Beratungspraxis
Frauen ab der Menopause zwischen 50 und 60 Jahren haben bei HRT-Verzicht sieben weniger Brustkrebsdiagnosen je 10.000 Frauen in den nächsten fünf Jahren zu erwarten. Dem ist der vielfältige HRT-Nutzen gegenüberzustellen, wie beispielsweise das halbierte Osteoporose­risiko.                                                  J. M. Wenderlein

1 Skovlund CW et al., Association of Hormonal Contraception With Suicide Attempts and Suicides.The American J of Psychiatry, Published Online:17 Nov 2017 doi.org/10.1176/appi.ajp.2017.17060616
2 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019. DOI: doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X
3 Mikkola TS et al., Reduced risk of breast cancer mortality in women using postmenopausal hormonetherapy: a Finnish nationalwide comparative study. Menopause 2016:23(11)1199−1203.

 

 

1 Zhao JG et al., Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults: A Systematic Review and Meta-analysis.
   JAMA 2017;318(24):2466-2482.
2 Bischoff-Ferrari HE et al., Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline. A Randomized Clinical Trial JAMA Intern Med. 2016;176(2):175-183.
   doi:10.1001/jamainternmed.2015.7148.
3 Vitamin D: Hohe Dosen führen zu mehr Stürzen im Alter Deutsches Ärzteblatt 12.02.2016.
4 Reid IR et al., Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014; 383: 146-155.
5 Aspray TJ et al., Randomized controlled trial of vitamin D supplementation in older people to optimize bone health. Am J Clin Nutr 2019;108:1–9.
6 Hadji P et al., Dtsch Arztebl Int 2013; 110(4): 52–57.
7 Lagari V S et al., Under-Recognition of Fractures as Osteoporosis Indicators. Geriatrics 2019; 4, 9; doi.org/10.3390/geriatrics4010009.
8 Wassertheil-Smoller S et al., Depressive Symptoms and Heart Rate Variability in Postmenopausal Women , Archives of Internal Medicine 165(11):1239-1244, June 2005.
9 Abdi F et al., The effects of transdermal estrogen delivery.Iran J Pharm Res 2017;16(1):380-389.
10 Vinogradova Y et al., Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases BMJ 2019;364:k4810, doi:
     https://doi.org/10.1136/bmj.k4810.
11 National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015). Menopause – Full Guideline. Clinical Guideline – Methods, evidence and recommendations.
     https://www.nice.org.uk/guidance/NG23/documents/menopause-full-guideline2.
12 Santoro N et al., Kronos Early Estrogen Prevention Study.Menopause 2016 Oct24.Web:dx.doi.org/10,1097/GME.0000000000000756.
13 WHI-Studie, in JAMA. 2002; 288(3): 321–333.
14 Holmes MD et al., Physical activity and survival after breast cancer diagnosis. JAMA. 2005 May 25;293(20):2479-2486.
15 Mikkola TS et al., Reduced risk of breast cancer mortality in women using postmenopausal hormone therapy: a Finnish nationwide comparative study.Menopause. 2016 Nov;23(11):1199-1203.
16 Neilson HK et al., Moderate-vigorous recreational physical activity and breast cancer risk, stratified by menopause status: a systematic review and meta-analysis. Menopause. 2017 Mar;24(3):322-344.
17 Lemanne D, Cassileth B, Gubili J. The role of physical activity in cancer prevention, treatment, recovery, and survivorship. Oncology. 2013 Jun;27(6):580-585.
18 Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D et al., Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: Tthe American Heart Association’s strategic Impact Goal through       2020 and beyond. Circulation 2010; 121: 586–613.
19 Marsh WK et al., Lifelong estradiol exposure and risk of depressive symptoms during the transition to menopause and postmenopause.Menopause 2017;24(12):1351-1359.
20 Engler H et al., Selective increase of cerebrospinal fluid IL-6 during experimental systemic inflammation in humans: ­association with depressive symptoms. Mol Psychiatry. 2017; doi: 10.1038/mp.2016.264.

Interessenskonflikte: J. M. Wenderlein gibt an, dass keine finanziellen Interessenskonflikte bestehen. J. M. Wenderlein hat keine nicht-finanziellen Interessen angegeben.

 

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Dipl. Psych. J. M. Wenderlein
wenderlein@gmx.de

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