Therapie der Hämophilie A und B mit Biologika – heute und in Zukunft
Bisher wird zur Therapie der Hämophilie der fehlende Gerinnungsfaktor ersetzt, entweder im Fall einer Blutung (Bedarfsbehandlung) oder um Blutungen zu verhindern (Prophylaxe).[1,2] In den letzten Jahren wurden neue Therapieoptionen entwickelt mit halbwertszeitverlängerten Faktorkonzentraten und subkutan applizierbaren Non-Faktor-Therapien mit komplett neuen Wirkmechanismen, die die Therapie deutlich verbessern. Insbesondere mit Entwicklung neuer, komplexer Therapien sollte die Behandlung von Patienten mit Hämophilie in dafür spezialisierten Zentren erfolgen.
Hämophilie A und B, auch als klassische Bluterkrankheit bezeichnet, sind X-chromosomal vererbte Mangelzustände der Gerinnungsfaktoren VIII (Hämophilie A) oder IX (Hämophilie B).3 Je nach Restaktivität des Gerinnungsfaktors VIII oder IX wird die Hämophilie als schwer (<1 %), mittelschwer (1–<5 %) oder mild (5–40 %) eingeteilt.4 Sie gehören zu den seltenen Erkrankungen mit einer Prävalenz von 17/100.000 Männern für Hämophilie A und 3,8/100.000 Männern für Hämophilie B.5 Patienten mit schwerer Hämophilie erleiden spontane Blutungen (auch ohne Trauma) vor allem in Gelenke und Muskulatur, mit der Folge der Synovitis und chronischen Arthropathie. Intrazerebrale Blutungen treten vor allem im Neugeborenen- und höherem Alter auf, auch gastrointestinale Blutungen können auftreten. Ohne adäquate Therapie führt die Hämophilie zu einer deutlich reduzierten Lebenserwartung und hohen Morbidität vor allem durch eine schwere hämophile Arthropathie, die zur kompletten Immobilität und starken Schmerzen führen kann.
Entwicklung der Hämophilietherapie
Mit Entwicklung der ersten aus Plasma hergestellten Faktor VIII- oder IX-Konzentrate in den 1970er Jahren konnten die Lebenserwartung und auch die Morbidität deutlich verbessert werden, insbesondere nach Einführung der prophylaktischen Therapie und Heimselbstbehandlung. Dafür erlernen Patienten mit Hämophilie oder deren Familie, sich oder dem betroffenen Familienmitglied das Faktorkonzentrat selbst intravenös zu spritzen, was im frühen Kindesalter (6–12 Monate) begonnen wird. Auch wenn das häufige intravenöse Spritzen für Patienten und Familien belastend ist, eröffnete sich damit die Möglichkeit für ein voll integriertes Leben ohne schwere Gelenkschädigung. Gedämpft wurde dieser Therapiefortschritt durch die massive Übertragung von HIV und Hepatitis, die erneut zu einer Reduzierung der Lebenserwartung führten.6 Virusinaktivierungsverfahren und die gentechnische Herstellung der Faktorkonzentrate konnte in den 1980er Jahren die Sicherheit der Therapie für Patienten mit Hämophilie in Deutschland erhöhen.7
Als weitere gravierende Nebenwirkung der Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten kann es zur Entwicklung von Antikörpern gegen den substituierten Faktor kommen (Inhibitoren). Das Risiko der Inhibitorentwicklung liegt bei etwa 25–30 % bei schwerer Hämophilie A, 5 % bei milder Hämophilie A und 3–5 % bei Hämophilie B. Durch die inhibitorischen Antikörper ist die bisherige Substitutionstherapie nicht mehr wirksam und es müssen bei Blutungen Faktorkonzentrate eingesetzt werden, die den Faktor VIII/IX-Weg in der Gerinnung umgehen (Bypass-Präparate), z. B. rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa) oder aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (aPCC). Um den Inhibitor zu eliminieren, wird in der Regel eine hochdosierte Immuntoleranztherapie mit dem Faktorkonzentrat, z. B. nach dem Bonn-Protokoll mit 2 x täglich 100–150 IE/kg Körpergewicht, durchgeführt, z. T. in Kombination mit einer Immunsuppression.8
Halbwertszeitverlängerte Faktorkonzentrate
Seit 2016 sind in Deutschland Faktorkonzentrate mit verlängerter Halbwertszeit verfügbar. Die Halbwertszeitverlängerung kann mit folgenden Methoden erreicht werden: PEGylierung, Fusionsmoleküle (Fc-Fragment von Immunglobulinen, Albumin) und Einzelketten-Technologie (s. Tabelle 1).9 Für Faktor IX ist damit eine etwa 5-fache Verlängerung der Halbwertszeit möglich. Für Faktor VIII wurde wegen der Koppelung an den von Willebrand-Faktor (VWF) bisher nur eine etwa 1,5-fache Verlängerung der Halbwertszeit erreicht. Eine weitere deutliche Verbesserung wird durch neuere Konzepte mit Koppelung an ein VWF-Fragment erwartet.10 Dadurch kann einerseits eine Verlängerung der Substitutionsintervalle mit Reduzierung der Belastung der Patienten und/oder ein besserer Blutungsschutz bei höheren Talspiegeln erreicht werden.9
Name | Methode | Jahr der | Halbwertszeitverlängerung |
Faktor VIII | |||
Efmoroctocog alfa | Fc-Fusionsprotein | 2014 | 1,5–1,7 |
Rurioctocog alfa pegol | PEGylierung | 2015 | 1,3–1,5 |
Lonoctocog alfa | Einzelkettentechnologie | 2017 | 1,2–1,3 |
Danoctocog alfa pegol | PEGylierung | 2018 | 1,6 |
Turoctocog alfa pegol | PEGylierung | 2019 | 1,6 |
Faktor IX | |||
Efrenonacog alfa | Fc-Fusionsprotein | 2014 | 4,3 |
Albutrepenonacog alfa | Albumin-Fusionsprotein | 2016 | 5,3 |
Nonacog beta pegol | PEGylierung | 2018 | 4,9 |
Tab. 1: Halbwertszeitverlängerte Faktor VIII- und Faktor IX-Konzentrate (adaptiert nach Manucci, Haematologica 2020;105(3):545-553)
Non-Faktor-Therapien
Ein weiterer Schritt in der Verbesserung der Therapiemöglichkeiten ist die Entwicklung von Non-Faktor-Therapien, die eine subkutan applizierbare Blutungsprophylaxe ermöglichen11 (s. Abb 1).
Für die Blutungsprophylaxe bei Hämophilie A ist der bispezifische Antikörper Emicizumab seit 02/2018 für Patienten mit Inhibitor und seit 04/2019 auch ohne Inhibitor zugelassen. Emicizumab imitiert die Wirkung des aktivierten Faktor VIII, indem es als Kofaktor die Aktivierung von Faktor X durch Faktor IX und somit das Fortschreiten der Gerinnungskaskade ermöglicht (s. Abb 2).
Hierdurch kann eine wirksame Blutungsprophylaxe erreicht werden. In den klinischen Studien waren die Blutungsraten gering und 55–90 % der Patienten hatten keine behandlungsbedürftigen Blutungen.12–15 Die Gerinnungsaktivität von Emicizumab ist schwer messbar, die Wirkung wird entsprechend einer Faktor VIII-Aktivität auf 10–15 % geschätzt. Die aPTT und die auf der aPTT basierenden Gerinnungstests (Faktor VIII, IX, XI, XII, Protein C, S) sind unter Emicizumab nicht beurteilbar. Zur Messung dieser Faktoren müssen chromogene Tests eingesetzt werden. Hierüber müssen Patienten und mitbetreuende Ärzte informiert sein, damit die weiterhin bestehende Blutungsneigung nicht unterschätzt wird. Zur Blutungsbehandlung ist Emicizumab nicht geeignet, da es nur langsam anflutet und nicht die volle Gerinnungsaktivität einer Faktor VIII-Normalisierung erreicht. Bei Blutungen oder Operationen ist somit weiterhin eine Substitution mit Faktor VIII-Konzentraten oder bei Patienten mit Inhibitoren mit rFVIIa erforderlich. Eine Substitution mit aPCC in geringer Dosierung (z. B. 15–25 IE/kg) sollte nur bei bedrohlichen Blutungen erfolgen, wenn rFVIIa nicht verfügbar oder nicht wirksam ist, da es in den Studien zu Thrombosen und thrombotischen Mikroangiopathien unter einer Substitution mit aPCC in einer Dosierung von > 100 IE/kg über > 24 Stunden gekommen ist.12 Bei älteren Patienten mit Begleiterkrankungen und sehr kleinen Kindern sind die Erfahrungen noch begrenzt.16
In Entwicklung sind Medikamente, die durch Hemmung der körpereigenen Gerinnungsinhibitoren (z. B. Antithrombin, Tissue factor pathway inhibitor [TFPI], Protein C) in das Gerinnungssystem eingreifen und durch Verbesserung des Gleichgewichts eine gerinnungsfördernde Wirkung haben.9 Gegen TFPI werden subkutan applizierbare Antikörper aktuell in Phase-III-Studien getestet (Concizumab, Marstacimab), gegen Antithrombin eine „small interfering RNA“ (Fitusiran) zur Hemmung der Antithrombinsynthese. Auch hier ist besondere Kenntnis zur Art und Dosierung der Therapie bei Blutungen und Operationen erforderlich, um ein erhöhtes Thromboserisiko zu vermeiden.
Gentherapie
Hämophilie A und B sind monogenetisch verursachte Erkrankungen und deshalb für das Konzept der Gentherapie geeignet. In den letzten Jahren wurden enorme Fortschritte in der Entwicklung der Gentherapie erzielt, sodass die ersten Präparate kurz vor der Zulassung stehen. Über einen Vektor (Adeno-assoziierte Viren, AAV) wird das Gen in die Leberzelle eingebracht und sorgt dort für die Produktion des fehlenden Faktors. Phase-III-Studien bei Hämophilie A und B laufen, es werden Faktor-Aktivitäten zwischen 5 und über 100 % erreicht. Durch vorbestehende Antikörper oder eine Immunreaktion in der Leberzelle kann die Wirkung abgeschwächt werden. Da noch keine Langzeitdaten vorliegen, ist noch nicht klar, wie lange die Wirkung anhält. Auch sind die Daten zu Langzeitrisiken begrenzt.17
1 Mannucci PM, Tuddenham EGD. N Engl J Med 2001;344:1773-1779.
2 White GC et al. Thromb Haemost 2001;85:560.
3 Iorio A et al. Ann Intern Med 2019;171:540-546.
4 Manco-Johnson MJ et al. N Engl J Med 2007; 357:535-544.
5 Gringeri A et al. J Thromb Haemost 2011;9:700-710.
6 Franchini M, Mannucci PM. SeminThromb Hemost 2014;40:571-576.
7 White GC et al. N Engl J Med 1989;320: 166-170.
8 Astermark J et al. Haemophilia 2010;16(Suppl 5):54-60.
9 Weyand AC, Pipe SW. Blood 2019;133:389-398.
10 Lissichtkov T et al. Blood 2019;134(Suppl 1): 625.
11 Nogami K, Shima M. Blood 2019;133:399-406.
12 Oldenburg J et al. N Engl J Med 2017;377(9): 809-818.
13 Mahlangu J et al. N Engl J Med 2018;379(9): 811-822.
14 Pipe SW et al. Lancet Haematol 2019;6(6): e295-e305.
15 Young G et al. Blood 2019;134(24):2127-2138.
16 Holstein K et al. Hämostaseologie 2020, accepted for publication
17 Makris M. Lancet Haematol 2020;7(3), e186-e188.
Dr. med. Katharina Holstein
Fachärztin für Innere Medizin sowie für Hämatologie – Internistische Onkologie
Zentrum für Onkologie, Gerinnungsambulanz
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
k.holstein@uke.de
