Kreuzreaktive und spezifische Tierhaarallergene: Komponentenaufgelöste Diagnostik

Bente Janssen-Weets, Christiane Hilger. Sensibilisierungen gegen felltragende Säugetiere sind weit verbreitet und ein Risikofaktor für das Entstehen allergischer Erkrankungen wie Rhinitis und Asthma. Die IgE-Diagnostik mittels Tierhaarextrakten hat eine hohe Sensitivität, kann allerdings in den meisten Fällen keine Auskunft zur primären Allergenquelle geben. Viele Patienten haben IgE-Antikörper gegen sogenannte kreuzreaktive Allergene: Moleküle mit hohen Gemeinsamkeiten in der Aminosäuresequenz. Unter den Tierhaarallergenen sind dies Serumalbumine und verschiedene Lipokaline. Die molekulare Diagnostik ermöglicht es, mittels Marker­allergenen zwischen primären Sensibilisierungen und Kreuzreaktionen zu unterscheiden und somit die bestmögliche Beratung und Behandlung des Patienten zu gewährleisten.

Schlüsselwörter: Tierhaarallergie, Kreuzreaktionen, molekulare Diagnostik, Säugetierallergene

Zitierweise: HAUT 2020;31(1):12-15.

Abstract

Sensitization to mammalian furry animals is common and a risk factor for the development of allergic diseases such as rhinitis and asthma. Extract-based IgE-diagnosis has a high sensitivity, but in most cases, it does not allow to determine the primary allergen source. Many patients have IgE-antibodies against cross-reactive allergens: molecules with highly identical amino acid sequences. Cross-reactive animal allergens are serum albumins, and some lipocalins. Molecular diagnostics enables to differentiate between primary sensitization and cross-reactivity by using marker allergens. Thus, it ensures the best possible advice and treatment for the patient.
Key words: animal allergy, cross-reactivity, molecular diagnostics, mammalian allergens

Tierhaare sind neben Hausstaubmilben die am weitesten verbreitete Allergenquelle in Innenräumen. Allergien gegen felltragende Säugetiere werden allgemein als Tierhaar­allergien bezeichnet. Dabei löst das Tierhaar an sich keine Allergie aus, sondern Proteine, die an Haaren und Hautschuppen anhaften und je nach Allergen auch im Speichel und im Urin zu finden sind. Bei allergischen Patienten können sie Krankheitssymptome wie Rhinitis, Konjunktivitis und Asthma auslösen. Multisensibilisierungen gegen mehrere Allergenkomponenten sowie Allergenquellen scheinen mit dem Schweregrad der Erkrankung zu korrelieren. Selten können auch Hautreaktionen wie Urtikaria auftreten. Bei einigen Patienten mit atopischer Dermatitis können Tierallergene das Krankheitsbild verschlimmern, besonders in Hautarealen, die mit der Luft in Kontakt kommen1. Man nimmt an, dass sich Patienten in der Regel über die Atemwege sensibilisieren. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung über die Haut ist bei respiratorischen Allergien eher wenig erforscht. Bekannt ist, dass bei atopischen Individuen häufig allergische Hautkrankheiten im Krankheitsverlauf vo­rausgehen. So entwickeln 60 Prozent aller Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis Asthma2.

Sensibilisierungsraten und ­Verbreitung von Tierallergenen

Die am weitesten verbreiteten Tierhaarallergien sind gegen beliebte Haustiere wie Hund und Katze gerichtet. Studien in Deutschland und Nordamerika mit über 5.000 Teilnehmern aus der allgemeinen Bevölkerung weisen ähnliche Sensibilisierungsraten zwischen 7 und 12 Prozent gegen Katze und Hund auf und 3,5 Prozent der deutschen Bevölkerung sind gegen Pferde sensibilisiert3,4. In einer Querschnittsstudie mit deutschen Kindern und Jugendlichen wurde außerdem ein altersabhängiger Anstieg der Sensibilisierungsrate gegen Tierhaarallergene beobachtet: von 5,7 Prozent bei 3- bis 6-Jährigen bis zu 17,2 Prozent bei 14- bis 17-Jährigen5. Auch Kleintiere wie Kaninchen und Meerschweinchen sind durchaus bekannte Allergenquellen, aber repräsentative Studien zur Prävalenz fehlen bisher.

Proteine, die eine Allergie auslösen können, sind auf wenige Proteinfamilien beschränkt. Die wichtigste Gruppe der Tierhaarallergene bilden die Lipokaline. Dies sind kleine Moleküle mit einem Molekulargewicht von circa 16 bis 22 kDa, die leicht über die Luft transportiert werden, indem sie an Staubpartikel binden. Tierhaarallergene sind ubiquitär und an öffentlichen Plätzen nachweisbar. Hohe Konzentrationen von Tierhaarallergenen, die durch Verschleppung etwa in Schulen und Kindergärten landen, können bei schwer asthmatischen Kindern zu Problemen führen6.

Diagnostik bei Verdacht auf Tierhaarallergien

Zunächst erfasst die Anamnese unter anderem, mit welchen Allergenquellen der Patient in Kontakt gekommen ist und wann al­lergische Reaktionen auftreten. Durch einen positiven Haut-Pricktest (SPT) und den Nachweis von spezifischem Immun­globulin E (IgE) im Blut des Patienten kann die Tierhaarallergie bestätigt werden. Zum Bestimmen von spezifischem IgE werden im Allgemeinen Allergenextrakte verwendet: Gemische aus den löslichen Substanzen von Haaren, Schuppen und Talg. Die Extrakte sollten idealerweise alle identifizierten Al­lergene der betreffenden Spezies enthalten und somit eine hohe diagnostische Sensitivität aufweisen. Allerdings gibt das Verwenden von Allergenextrakten keine spezifische Auskunft über Sensibilisierungen gegen einzelne Allergenkomponenten. Patienten können monosensibilisiert auf eine Tierart oder sogar auf ein einzelnes Allergen sein oder sie können co- bzw. multisensibilisiert sein und auf zwei oder mehrere Tierarten reagieren. Dabei sollten Primär- und Kreuzreaktionen voneinander unterschieden werden. Bei einer Kreuzreaktion erkennen IgE-Antikörper, die gegen ein spezifisches Allergen gebildet wurden, ebenfalls ein anderes, „kreuz­reaktives“ Molekül. Dies ist meist der Fall, wenn sehr ähnliche, aus der gleichen Proteinfamilie stammende Allergene in unterschiedlichen Tierarten vorkommen (Abb. 1).

Kreuzreaktive Allergene:Serumalbumine

Derzeit sind sieben Serumalbumine als offizielle Allergene anerkannt. Diese Proteine bilden den Hauptbestandteil des Blutplasmas und regulieren unter anderem den kolloid­osmotischen Druck. Sie sind aber auch im Speichel, an Haaren, Hautschuppen, in Fleisch und Milch zu finden. Ihre Kreuz­reaktivität basiert auf der hohen Übereinstimmung der Aminosäuresequenz von 75 bis 80 Prozent zwischen verschiedenen Säugetier-Serumalbuminen7. Im Durchschnitt sind 30 Prozent der Tierhaarallergiker auf Serumalbumine sensibilisiert. Sie werden daher als Minor-Allergene bezeichnet und sind bei respiratorischer Tierhaarallergie eher von untergeordneter klinischer Relevanz. Serumalbumine sind aber unter anderem verantwortlich für Kreuzreaktionen mit Albuminen in Fleisch und Milch. Ein Beispiel hierfür ist das „Katzen-Schweinefleisch-Syndrom“. Dabei können bei Patienten, die sich auf das Katzen-Serum­albumin Fel d 2 sensibilisiert haben, klinisch relevante Kreuzreaktionen beim Verzehr von rohem Schweinefleisch (Schinken, Salami) oder unvollständig gegartem Schweinefleisch, aber auch bei Verzehr von Rindfleisch auftreten. Da Serumalbumine thermolabile Proteine sind, wird durchgegartes und gekochtes Fleisch in der Regel gut toleriert. Statistisch gesehen können etwa 1 bis 3 Prozent der Katzenallergiker ein Katzen-Schweinefleisch-Syndrom entwickeln7.

Lipokaline bilden die Hauptallergene bei Säugetieren

Lipokaline sind thermostabile Proteine. Sie werden über eine gemeinsame, hochkonservierte Tertiärstruktur charakterisiert und weisen in der Regel wenige Gemeinsamkeiten in ihrer Aminosäuresequenz auf, diese liegen oft nur bei 20 Prozent. Es wird angenommen, dass Kreuzreaktionen bei Proteinen mit einer Aminosäuresequenz-Übereinstimmung von unter 50 Prozent sehr selten sind. Dennoch gibt es eine Untergruppe von Lipokalinen mit einer größeren Sequenz-Übereinstimmung (bis zu 67 %), die für klinisch relevante IgE-Kreuzreaktionen verantwortlich sind. Dabei handelt es sich um das Hundeallergen Can f 6, das Katzenallergen Fel d 4 und das Hauptallergen Equ c 1 aus dem Pferd7 (Abb.1). Weitere IgE-Kreuzreaktionen wurden 2016 zwischen dem Katzen- und Hundeallergen Fel d 7 und Can f 1 in einer schwedischen Studie beschrieben8. Ihre Aminosäure­sequenz ist zu 62 Prozent identisch. 

Allergene aus weiteren Proteinfamilien

Weitere Proteinfamilien, zu denen einzelne Allergene gehören, sind die Sekretoglobine, Kallikreine, Latherine und Cystatine. Im Jahr 2009 wurde das Hundeallergen Can f 5 aus dem Urin von männlichen Hunden isoliert und identifiziert. Es ist ein Prostata-Kallikrein und weist eine hohe Homologie zum humanen Prostata-Antigen auf7. Neben dem Hauptallergen Can f 1, einem Lipokalin, sind die meisten Hundeallergiker auf Can f 5 sensibilisiert. Kreuzreaktive IgE gegen Can f 5 scheinen verantwortlich für IgE-vermittelte Reaktionen gegen Sperma zu sein. In einer Studie mit 27 Hunde­allergikerinnen, die einen männlichen Hund besaßen, waren 81,4 Prozent auf Can f 5 sensibilisiert und 18 Prozent berichteten von Symptomen (Genitalpruritus) während des Geschlechtsverkehrs9.

Das Sekretoglobin Fel d 1 hat einen Sonderstatus. Über 90 Prozent der Katzenallergiker sind gegen dieses Protein sensibilisiert. Daher ist Fel d 1 ein spezifisches Markerallergen für die Diagnose einer Katzenhaarallergie. 

Ein weiteres Sekretoglobin wurde im Kaninchen identifiziert: das Major-Allergen Ory c 3. Trotz starker struktureller Ähnlichkeiten, aber niedriger Aminosäuresequenz-Übereinstimmung, wurde bisher keine IgE-Kreuzreaktivität zwischen Fel d 1 und Ory c 3 nachgewiesen10.

Cystatine und Latherine scheinen von eher geringerer klinischer Relevanz zu sein, mit Ausnahme des Pferdeallergens Equ c 4, einem Latherin mit einer Sensibilisierungsrate von 77 Prozent.

Molekulare Diagnostik: Wie wird eine Primärsensibilisierung bestimmt?

Komponentenaufgelöste Diagnostik ist essenziell, um individuelle Sensibilisierungsmuster und Primärsensibilisierungen eines Patienten zu bestimmen, besonders wenn eine spezifische Immuntherapie angestrebt wird. Die wichtigsten Tierallergene wurden bereits identifiziert und immer mehr werden für die In-vitro-Diagnose verfügbar (Beispiel für Katze und Hund: Tab. 1).
 

AllergenProteinfamilieSensibilisierungsrate (%)Grad der KreuzreaktivitätIn-vitro-Diagnose verfügbar
Katze (Felis domesticus)
Fel d 1Sekretoglobin60 – 100spezifischja
Fel d 2Serumalbumin14 – 30hochja
Fel d 3Cystatin10 nein
Fel d 4Lipokalin63moderatja
Fel d 5IgA38 nein
Fel d 6IgM/ nein
Fel d 7Lipokalin38moderatja
Fel d 8Latherin-like19 nein
Hund (Canis familiaris)
Can f 1Lipokalin50 – 75moderatja
Can f 2Lipokalin22 – 35 ja
Can f 3Serumalbumin25 – 59hochja
Can f 4Lipokalin35 – 59 ja
Can f 5Kallikrein70 ja
Can f 6Lipokalin23 – 61moderatja
Can f 7NPC-2-Protein17 nein
Can f 8Cystatin17 nein


Tab. 1: Liste der offiziell anerkannten Katzen- und Hundeallergene (WHO/ IUIS Allergen Nomenclature ­Sub-Committee) mit Angaben von Sensibilisierungsraten12.


Bei Verdacht auf eine Tierhaarallergie wird die Diagnose im Allgemeinen über Allergenextrakte bestimmt. Diese sind meistens von hohem diagnostischem Wert, da sehr sensitiv. Allerdings hat die Wahl des Ausgangsmaterials und der Extraktionsmethode einen hohen Einfluss auf den Allergengehalt. Bei der Untersuchung von verschiedenen Haut-Pricktest-Lösungen aus Hundeallergen-Extrakten waren die Allergene Can f 2 und Can f 6 unterrepräsentiert11. Bei Patienten mit positiven IgE-Titern gegen die Marker-Allergene Can f 1, Can f 2 und Can f 5 stellen Hunde die primäre Sensibilisierungsquelle dar. Sind auch IgE-Antikörper gegen das Serumalbumin Can f 3 und/ oder das Lipokalin Can f 6 vorhanden, muss zusätzlich eine potenzielle Kreuz- oder Co-Sensibilisierung mit anderen Tierarten in Betracht gezogen werden. 

Reagiert der Patient hingegen nicht auf die Marker-Allergene, sondern nur auf Can f 3/6, dann liegt eine Kreuzreaktion vor und die Quelle der Primärsensibilisierung muss noch identifiziert werden. 

Durch die extrem hohe Sensibilisierungsrate des Katzenallergens Fel d 1 haben dieses Markerallergen und Katzenallergen-Extrakt die gleiche diagnostische Wertigkeit. Sind Katzenallergiker ebenfalls auf die kreuzreaktiven Allergene Serumalbumin Fel d 2 und/ oder das Lipokalin Fel d 4 positiv getestet worden, sollten mögliche Reaktionen auf Nahrungsmittel wie Fleisch und Milch sowie auf andere Tierarten untersucht werden.

Fazit

Allergenextrakte weisen eine hohe Sensitivität auf und sind als erster Schritt bei der Di­agnose von Tierhaarallergien durchaus sinnvoll. Aufgrund ihrer geringen Spezifität ist allerdings die weiterführende Diagnostik mit einzelnen Allergenkomponenten notwendig. Bisher ist die molekulare Diagnostik allerdings nur für die Katzen- und Hundehaarallergie möglich, da neu identifizierte Allergene leider nur langsam den Weg in die Routinediagnostik finden.

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Korrespondesnzadresse

Christiane Hilger, PhD
Group Leader, Molecular and Translational Allergology
Luxembourg Institute of Health
Department of Infection and Immunity
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