Neue potentielle Biomarker für aggressiveres Tumorverhalten beim Melanom entdeckt

Göttinger Wissenschaftlern ist es gelungen, Proteine zu identifizieren, die über ein besonders aggressives Verhalten von Melanomzellen Aufschluss geben.

 

Schwarzer Hautkrebs (Melanom) gilt als die gefährlichste Form von Hautkrebs. Trotz neuer Therapieformen ist die Prognose im metastasierten Stadium besorgniserregend. Rückfallquoten und Resistenzentwicklung gelten weiterhin als Herausforderung bei der Behandlung des Melanoms. Insbesondere fehlen Biomarker, mit denen sich vorhersagen ließe, ob eine Therapie ansprechen wird und wie die Krankheit verläuft.

Ungünstigeren Krankheitsverlauf vorhersagen

Göttinger Wissenschaftlern ist es nun gelungen, Proteine zu identifizieren, die über ein besonders aggressives Verhalten von Melanomzellen Aufschluss geben. Als Biomarker könnten diese Proteine geeignet sein, einen ungünstigeren Krankheitsverlauf vorherzusagen. Die Erkenntnisse der Forscher könnten künftig dazu dienen, besonders gefährdete Patienten zu identifizieren und die Behandlungskontrollen oder die Therapie entsprechend anzupassen. Allerdings bedarf dies weiterer Untersuchungen vor der Anwendbarkeit in der Klinik.

Die Forschungen wurden von Wissenschaftlern der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Ivan Bogeski am Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) in Zusammenarbeit mit Ärzten der Klinik für Dermatologie und Venerologie und Wissenschaftlern des Instituts für Zellbiochemie der UMG sowie des Max-Planck-Institutes für experimentelle Medizin in Göttingen durchgeführt. Die Forschungsergebnisse sind veröffentlicht in der Fachzeitschrift „EMBO Journal“.

Die Göttinger Forscher sind tief in die molekulare Maschinerie des schwarzen Hautkrebs eingetaucht. Wie Mitochondrien, Sauerstoffradikale und Resistenzentwicklung zusammenhängen und welche Proteine möglicherweise über aggressivere Krankheitsverläufe Aufschluss geben, ist immer noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Wissenschaftler konnten hier neue Zusammenhänge aufzeigen, die möglicherweise bald in der Klinik Verwendung finden könnten.

Melanom zeigt Vielzahl von Mutationen

Das Melanom zeichnet sich vor allem durch eine Vielzahl von Veränderungen im Erbgut, so genannte Mutationen aus. Die häufigste Mutation ist die sogenannte BRAF-Mutation. Hier kommt es zur Veränderung eines Proteins in einem bestimmten Signalweg: Der MAP-Kinase-Signalweg (MAP, englisch mitogenactivated protein) übermittelt in einer Kaskade Signale von außen in das Zellinnere und reguliert somit unter anderem die Zellreifung, das Zellwachstum und den programmierten Zelltod.

Die BRAF-Mutation hat für die Behandlung des Melanoms eine besondere Bedeutung. Sie wird von den aktuell eingesetzten zielgerichteten Therapien attackiert. Somit wird der MAP-Kinase-Signalweg für die Behandlung des schwarzen Hautkrebses genutzt. Allerdings kommt es bei dieser Therapie oft im Verlauf zur Resistenzentwicklung, so dass die Wirksamkeit der Medikamente nachlässt. Eine wichtige Rolle bei der Resistenzentwicklung scheinen die Kraftwerke der Zellen (Mitochondrien) und auch freie Sauerstoffradikale (ROS) zu spielen, die u.a. als Abfallprodukte bei der Energiegewinnung entstehen. Sie bieten daher möglicherweise einen neuen Angriffspunkt für die Behandlung des Melanoms.

Menge bestimmter Proteine mit Aggressivität des Tumors in Wechselbeziehung

Die Göttinger Wissenschaftler konnten erstmals zeigen, dass Kontaktstellen zwischen Zellorganellen, den Mitochondrien und dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) mit bestimmten Proteinen angereichert sind. Die Proteine TMX1 und TMX3 (Thioredoxin Related Transmembrane Protein 1 und 3) sind Teil eines Systems, das in der Lage ist, Sauerstoffradikale in der Zelle zu entsorgen. Die Forscher konnten nachweisen, dass TMX1 und TMX3 sowie ein bestimmter nachgeschalteter Transkriptionsfaktor NFAT1 (Nuclear Factor of Activated T-cells 1), der die Genaktivität reguliert, in Zellen des Schwarzen Hautkrebses erhöht sind. Sie fanden zudem heraus, dass die Menge dieser Proteine mit der Aggressivität des Tumors in Wechselbeziehung steht. Das bedeutet, je mehr von den Proteinen TMX1 und TMX3 vorhanden ist, desto schneller vermehren sich die Tumorzellen bzw. desto schneller wächst und streut der Tumor.

„Eine Hemmung von TMX1 und TMX3 in den Tumorzellen verändert die Kontaktstellen zwischen den Mitochondrien und dem ER. Hierdurch werden vermehrt Sauerstoffradikale produziert, wodurch die Aktivität von NFAT1 abnimmt. Dies führt zu einer geringeren Expression der durch NFAT1 regulierten Gene, was letztendlich das Tumorwachstum drosselt“, sagt Prof. Dr. Ivan Bogeski, Senior-Autor der Publikation.

Unter anderem führten die Erstautoren Xin Zhang und Dr. Christine Gibhardt, beide vom Institut für Herz-und Kreislaufphysiologie, UMG, eine umfangreiche Analyse von Patientendaten durch. Zusammen mit den Koautoren konnten sie zeigen, dass eine Vielzahl von mitochondrialen und redoxassoziierten Genen, die das Tumorwachstum fördern, unter der Kontrolle des Transkriptionsfaktors NFAT1 stehen. Sind TMX1 und TMX3 sowie NFAT1 in den Tumoren erhöht, geht dies mit einem schlechteren Erkrankungsverlauf einher. Dies gilt insbesondere für Tumoren, die keine BRAF-Mutation aufweisen.

Originalpublikation

Redox signals at the ER–mitochondria interface control melanoma progression. Xin Zhang, Christine S Gibhardt, Thorsten Will, Hedwig Stanisz, Christina Körbel, Miso Mitkovski, Ioana Stejerean, Sabrina Cappello, David Pacheu-Grau, Jan Dudek, Nasser Tahbaz, Lucas Mina, Thomas Simmen, Matthias W Laschke, Michael D Menger, Michael P Schön, Volkhard Helms, Barbara A Niemeyer, Peter Rehling, Adina Vultur & Ivan Bogeski. The EMBO Journal (2019) e100871 Accepted 23 May 2019, DOI 10.15252/embj.2018100871

Quelle: Universitätsmedizin Göttingen - Georg-August-Universität