Östrogensubstitution gegen Grippeviren und Krebs

Kann substituiertes Östradiol das Virusrisiko bezogen auf Influenza und Krebsentstehung mindern? Prof. Dr. Wenderlein hat die Studienlage zusammengefasst.

Östrogene erhöhen das Krebsrisiko: Diese Diskussion ist seit jeher mehr oder minder irrational. Der Grund ist mangelnde hormonelle Kenntnis in Kombination mit Vorurteilen. Beidem müssten Fachgesellschaften begegnen, z.B. mit Statements, die mehr der Realität entsprechen. Dazu müsste die Aussage gehören:

„Physiologisch dosierte Hormone schützen vor Krebs.“

Letzteres ist recht einfach begründbar anhand folgender klinischer Beobachtung: Schwangerschaften, mit bis um den Faktor 40 höheren Hormondosen als in Zyklen zuvor, bewirken kein höheres Krebsrisiko. Doch zum Verständnis von Östrogen und Krebs ist weiter zurückzugehen und zwar in die Evolution. Damit das nicht zu theoretisch erscheint, folgen zunächst eine Zusammenfassung eines kanadischen Kollegen und eigene Alltagsbeobachtungen, die zeigen, dass Östrogene entzündungshemmende Eigenschaften haben. Zugleich ist bekannt, dass chronische Entzündungen, in der Regel mit Virusbeteiligung, früher oder später Krebs induzieren, wenn weitere Risikofaktoren hinzukommen. Dies wird im späteren Verlauf des Beitrags skizziert.


Grippeschutz durch Östrogen

Ein kanadischer Professor für Allgemeinmedizin hat Studien zu Beobachtungen bei Grippeerkrankungen einer wissenschaftlichen Analyse unterzogen. Er hat damit viel Erfahrung im für mehrere Monate von Kälte geplagten Neufundland. Das Ergebnis war so fundiert, dass daraus 2017 eine Publikation in der renommierten Medizinzeitschrift BMJ wurde.1 Seine Recherche ergab unter anderem, dass die männliche Immunabwehr mit Erkältungsviren mehr Probleme habe als die gleichaltriger Frauen in der gleichen Wohnregion.

Dazu fand er mehrere Tierstudien mit folgendem Ergebnis: Weibliche Tiere können besser mit Infektionen umgehen als männliche. Gezeigt werden konnte experimentell, dass primär die Wirkungen von Östrogenen dafür verantwortlich sein könnten. Diese würden bei Infektionen vor allem die unspezifische Immunabwehr stimulieren. Zusätzlich reagierten weibliche Tiere bei Infekten mit mehr Ausschüttung von Corticosteroiden, die Erkältungssymptome mindern oder sogar unterdrücken.

Der kanadische Kollege war sich der Kritik zu Daten bei Tierexperimenten bewusst und fand bestätigende Studien mit menschlichen Zellkulturen. Darunter folgende für Gynäkologen beeindruckende Beziehung, die im weiteren Verlauf des Textes auf die hormonelle Krebs-Prävention übertragen wird: Bei Frauen vor der Menopause werden deren mononukleäre Blutzellen weniger leicht von Rhinoviren befallen als bei gleichaltrigen Männern. Dieser Vorteil war nicht mehr zu beobachten bei Zellen von Frauen nach der Menopause.

Um noch spezifischere Aussagen zu Virus-Erkältungskrankheiten machen zu können, wurde auch eine Studie zu nasalen Schleimhautzellen angeführt. Diese konnten bei ausreichenden Östradiolspiegeln besser Influenzaviren abwehren.

Damit ergab sich zwangsläufig die Frage, ob Östrogen an Männer verabreicht, deren Infektrisiko senken könnte. Dem ist nicht so mit folgender, experimentell bestätigter Begründung: Sie haben nicht ausreichend Östrogenrezeptoren. Tatsächlich konnte bei Frauen durch eine Östrogenrezeptor-Blockade in Schleimhautzellen deren Schutz vor Influenzaviren aufgehoben werden. Sie waren dann dem Problem genauso schutzlos ausgeliefert wie Männer gleichen Alters.


Hormonsubstitution auch zum Grippeschutz?

Zur Übersicht des kanadischen Beitrags kommen eigene klinische Beobachtungen zum Grippeschutz in zwei Hochschulambulanzen. Frauen (meist Lehrerinnen) in den Jahren nach der Menopause berichteten unter einer Hormonersatztherapie (HRT) von einem besseren Influenzaschutz als ihre gleichaltrigen Arbeitskolleginnen mit Influenzaimpfung. Daraus resultierte für mich die Entscheidung, keine dringende Empfehlung zur Influenzaimpfung bei sonst gesunden Frauen nach der Menopause zu geben, wenn sie eine HRT bekamen. Diese Gruppe war aktiver bzw. „vitaler“ ohne klimakterische Hitzewallungen/ Schweißausbrüche und hielt Außenaktivitäten auch bei Minustemperaturen bei – ohne Furcht vor Erkältungen.

Zu diesen eigenen Beobachtungen bei erst einigen Dutzend Frauen kam die evidente Aussage des kanadischen Kollegen auf breiter Datenbasis.

Um Missverständnisse auszuschließen: Bei nur geringen klinischen Hinweisen für eine koronare Herzkrankheit sollte eine Grippeimpfung empfohlen werden. Denn Grippe­infektionen erhöhen das Risiko für einen Herzinfarkt um das Sechsfache.2 Dieser Exkurs ist angezeigt, da gesunde Frauen ohne riskanten Lebensstil kein Herzinfarkt­risiko haben – dank Schutz durch körpereigene Östrogene in ausreichendem Maß.

Für den Schutz von Östrogenen gegen Virusinfekte bei Frauen ist der Gendervergleich des kanadischen Kollegen überzeugend. Er führt eine Studie über 2.000 erkältete Probanden an (Husten, Schnupfen usw.). Männer waren davon in schwerer Form doppelt so lange betroffen wie Frauen (3,0 versus 1,5 Tage). Das mag zunächst marginal erscheinen, aber ergänzend hierzu führt der Autor an, dass während Influenza-Epidemien bei Männern mehr Klinikeinweisungen erfolgen. Sie hatten eine höhere Sterberate, auch wenn jene mit Begleiterkrankungen außer Acht gelassen wurden. Diese Daten basieren auf Beobachtungen bei Männern mit schweren Influenza-Verläufen in den USA (1997–2007) und in Hongkong (2004–2010).

Zudem sei bei Männern die Ansprechrate auf Influenzavakzine geringer. Sie kämen auch häufiger wegen Impfreaktionen zum Arzt als Frauen. Damit kam die Frage auf, ob höhere Testosteronspiegel erwartete Impferfolge mehr oder minder dämpften. Dazu führt der kanadische Autor folgende biologisch plausible Erklärung an: Östrogene haben immunfördernde Eigenschaften und Testosteron eher eine immunsuppressive Wirkung.

Dazu nun der eingangs angeführte Evolutionsaspekt, der heutige klinische Beobachtungen bei der Krebsentstehung unterstützt.


Langanhaltende chronische Entzündungen als Krebsrisiko

An der Tumorentstehung sind chronische Entzündungen zu 80 Prozent mitbeteiligt, vor allem, wenn Viren involviert sind. Das ist ein Forschungsschwerpunkt des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg. In der Gynäkologie ist dafür das Zervixkarzinom das Paradebeispiel. Die beiden wichtigsten Risikofaktoren dafür sind:

a) hoher Nikotinkonsum und
b) mangelnde Genitalhygiene.

Beides geht mit hohem Infektions-Risiko im Vaginalbereich einher. Bei Frauen mit dieser Krebsform liegt selten ein normales Vaginalmikrobiom vor. Mit Reduktion dieser Risikofaktoren könnten rechtzeitig krankmachende HPV-Prozesse begrenzt werden. Erinnert sei daran, dass acht bis neun von zehn Frauen eine HPV-Infektion durchmachen, aber „nur“ 4.000 jährlich mit einem Zervixkarzinom behandelt werden müssen – bei einer weiblichen Bevölkerung in der Bundesrepublik von über 40 Millionen.

Eine gesundheitsbewusste und gesunde Frau ohne Nikotinkonsum und mit richtiger Genitalhygiene beider Partner, hat kaum eine Chance diesen Krebs zu entwickeln. Sie wird bei einer Vaginitis sofort zur Therapie den Arzt aufsuchen.

Bis vor kurzem wurde eine chronische Vaginitis mit Pilzbeteiligung durch Langzeitantibiose wegen rezidivierenden Harnwegsinfekten behandelt. Das wurde nun fachgesellschaftlich fast zum Kunstfehler eingestuft und Alternativen hervorgehoben, einschließlich ausreichender Flüssigkeitszufuhr. Davon sind weniger Fälle von chronischer Vaginitis zu erwarten und auch weniger Zervixkarzinome. Erinnert sei daran, dass die „großen“ HPV-Impferfolge aus afrikanischen Kollektiven stammen. Deren Sexualverhalten und Genital-Hygiene-Bedingungen sind nicht auf Mitteleuropa übertragbar.

Wenn bei 80 Prozent aller Krebs­erkrankungen inflammatorische Faktoren beteiligt sind, so kommen immer noch 20 Prozent andere Ätiologien hinzu. Stets werden aber Virus-Infektionen oder Toxine mit wirksam.

All das ist bei rechtzeitigem HRT-Start mit der Koindikation Krebsprävention zu bedenken. Proinflammatorische Prozesse nehmen mit dem Hypogonadismus-Beginn bei beiden Geschlechtern zu. Das erklärt die damit einhergehende massive Steigerung der Krebsinzidenzen.


Wie beraterisch mit hormoneller ­Krebsprävention umgehen?

Frauen mit HRT ist mitzuteilen, dass deren erhöhter Hormonspiegel – im physiologischen Bereich – auch mehr Hormone im Darm bedeutet. Das kommt der dortigen Bakterienflora zugute – mit weniger Entzündungen in den Darmwänden (Frauen mit Colitis berichten über Besserung unter HRT). Auf dieser physiologischen Basis lässt sich das Dickdarmkrebs-Risiko halbieren – bei ausreichend langer HRT-Nutzung.3

Diese Beziehung wurde bisher zu oft „verdeckt“ durch einen riskanten Lebensstil wie Rauchen, chronischen Alkoholkonsum, fettreiche Ernährung usw. Dies sind alles toxininduzierende Faktoren zur Krebsentstehung. Bei Frauen dieser Risikogruppe ist eine HRT oft kontraindiziert und könnte den riskanten Lebensstil ohnehin nicht kompensieren.

Frauen mit einem HRT-Interesse haben in der Regel einen gesundheitsbewussten Lebensstil. Dieser kann trotzdem mit Entzündungen bzw. proinflammatorischen Prozessen einhergehen. Das gilt auch für das Endothel des ganzen Gefäßsystems und erklärt das beginnende Herzinfarktrisiko bei bis zur Menopause gesunden Frauen mit. Dieser Exkurs will darauf hinweisen, wie weitreichend Proiflammations-Prozesse infolge eines Hormonmangels sind, also Krebsprävention und Gefäßschutz in der HRT-Beratung zusammengehören. Bei bereits existenter Arteriosklerose und manifestem Karzinom ist natürlich keine Hilfe mehr zu erwarten, sondern eher Risiken.

Es besteht also großer Beratungs-­Bedarf. Denn maximal 20 Prozent aller Krebs­erkrankungen sind genetischer Natur und daher schicksalhaft.

HRT-Nutzung über längere Zeit setzt ein Mindestmaß an biologischen Basis- Kenntnissen voraus. Der Zusammenhang zwischen Krebs und Infektionen, wie HPV, HIV, Papilloma-Viren und Heliobacter- Bakterien wird bereits in Laienmedien verständlich dargestellt. Das geschieht noch nicht mit dem Hinweis, dass chronische Infektionen mit Virusbeteiligung zu inflammatorischen Prozessen führen, die sich durch anti-inflammatorische Wirkungen substituierter Hormone „ antagonisieren“ ließen, insbesondere durch Östradiol.

Das ist ärztlicherseits verständlich zu vermitteln. Dafür wurde eingangs der Bezug zwischen Grippeviren und Östrogen dargestellt. Letzteres sollte präventiv nutzbar gemacht werden bei Frauen ab der Menopause, denn es stellt einen positiven Gesundheitseffekt unter vielen dar.

ZusammenfassungFür die Krebsentstehung werden chronische Entzündungen mit Virusbeteiligung wesentlich verantwortlich gemacht und zwar zu circa 80 Prozent. Bei den übrigen 20 Prozent seien genetische Faktoren relevanter.

Damit stellt sich die Frage, ob antiinflammatorische Eigenschaften von Östradiol zur Krebsprävention nutzbar wären. So scheinen endogene Östrogene Einfluss auf Viren, insbesondere Influenzaviren, zu haben: Frauen vor der Menopause sind bei grippalen Infekten im Vorteil gegenüber Männern. Letztere haben bei schweren Verläufen eine höhere Mortalität. Das hat mit der proinflammatorischen Wirkung von Testosteron zu tun. Vom Verabreichen von Östradiol haben Männer keinen Nutzen mangels ausreichender Beta-Östrogen-Rezeptoren.

Es gibt viele Daten mit biologischer Plausibilität die besagen, dass ab der Menopause substituiertes Östradiol via antiinflammatorischer Effekte das Virusrisiko bezogen auf Influenza und Krebsentstehung mindert.


Verstehen der Inflammation-Krebs- Kausalität braucht Querdenken

Wer ärztlicherseits daran Zweifel hat, sei auf chronische Hepatitis B und C hingewiesen. Hier entstehen riskante Entzündungsstrukturen (ektropische lymphoide Strukturen) über Zytokine in der Leber. Es kommt via ungesteuerter Proliferation zur chromosomalen Aberration und damit zur ersten Krebszelle, die den Entzündungsherd in das umgebende Gewebe verlässt. Bei Leberkrebs sind neben Alkoholabusus zu 80 bis 90 Prozent chronische Entzündungen via Hepatitis B und C ursächlich.

Erinnert sei auch an häufige Ursachen für chronische Entzündungen wie Fett­leibigkeit und metabolisches Syndrom. Bekannt ist, dass bei ausgeprägter Adipositas das Brustkrebs-Risiko bis um den Faktor 10 erhöht ist. Auch Diabetes Typ 2 geht mit einem signifikant erhöhten Krebsrisiko einher.

Bei einer HRT-Nutzung für einige Jahre sind ein Drittel bis zur Hälfte weniger Diabetes-Neuerkrankungen bekannt. Das galt sogar für die Großstudien WHI und HERS mit mehrheitlich nicht gesunden Kollektiven. Ein geringer Adipositasanstieg ab der Menopause unter HRT steht auch unter dem Aspekt weniger kolorektaler Krebserkrankungen auszulösen und sollte den Frauen mitgeteilt werden.

Wie aktuell diese Thematik ist, zeigte auch der Deutsche Onkologen-­Kongress 2017. Das gestörte Mikrobiom als Krebs­ursache – mit möglichen Therapie-Ansätzen – war ein Hauptthema der onkologischen Internisten. Letzteren fehlt häufig detaillierte hormonelle Kenntnis und damit die hormonelle Nutzung zur Halbierung des Dickdarmkrebs-Risikos, als zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen nach Brustkrebs.


Hormongabe zum Brustkrebsschutz

Brustkrebs ist ein typisches Hormonmangel-Phänomen. Von den Betroffenen befinden sich zwei von drei in der Postmenopause und weniger als fünf Prozent sind 35 Jahre und jünger. Das veranlasste Forscher an der Universität Helsinki zu einer landesweiten Studie, die eine halbe Million Frauen über einen Zeitraum von 15 Jahren (1994–2009) erfasste.

Bei Frauen mit einer HRT bis zu fünf Jahren war die Brustkrebs-Mortalität um die Hälfte reduziert (RR 0,56), bei Einnahme für mehr als zehn Jahre war die Mortalität um ein Drittel reduziert (RR 0,62). Wurden nur die 50–59-Jährigen mit einer HRT in der Anamnese berücksichtigt, so war die Brustkrebs-Mortalität um zwei Drittel geringer (RR 0,33).

Die Studienautoren erklären das mit einer höheren Dichte des Östrogen-Rezeptors beta (ER-β) und hormonell geförderter Apoptose. Der programmierte Zelltod, der durch zellinterne Prozesse ausgelöst wird, hat ebenfalls Bezug zum Thema. Zellen mit gestörter Erbinformations-Weitergabe, aber auch geschädigte Zellen durch chronische Entzündung samt Zellen in Krebsvorstufen, werden Opfer von Apoptose. Unterstützt werden können diese Prozesse durch Hormonsubstitution – wie die finnischen Studiendaten eindrücklich zeigen.

1 Sue K. The science behind “man flu”. BMJ 2017: 59:j5560, doi.org/10.1136/bmj.j5500
2 Kwong JC, Schwartz KL, Campitelli MA, et al. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N Engl J Med 2018;378;345-353

3 Wenderlein JM: Hormonelle Prävention von Darmkrebs.Frauenarzt 10/2016 S.980-984

Prof. Dr. med. Dipl. Psych.
J. M. Wenderlein
Universität Ulm
wenderlein@gmx.de