Positiver Stress schützt den Darm

Ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung des Exzellenzclusters „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen“ (PMI) an der Universität Kiel entdeckt einen neuen Ansatz zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.

Ein Bestandteil innerhalb der Darmzellen, der besonders sensibel auf belastende Umwelteinflüsse reagiert (Umweltstressoren), ist das sogenannte endoplasmatische Retikulum (ER). In vorangegangenen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass eine Störung dieses Systems, der sogenannte ER-Stress, bei der Entstehung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) eine wichtige Rolle spielt. Dass die gleichen Signale unter bestimmten Bedingungen dagegen auch eine Schutzfunktion im Darm ausüben können, war allerdings bisher nicht bekannt.

Positiver Stress im Darm

Neueste Erkenntnisse eines internationalen Forschungsteams unter der Leitung von Prof. Richard Blumberg vom Brigham and Women’s Hospital an der Harvard Medical School zeigen zum ersten Mal positive Effekte von ER-Stress bei Darmentzündungen: Diese bewirken, dass gezielt ganz bestimmte Abwehrzellen aus der Bauchhöhle in die Darmschleimhaut übergehen. Diese Zellen können über die Produktion von Antikörpern vom Typ Immunoglobulin A (IgA) die Schutzbarriere der empfindlichen Darmschleimhaut verstärken und damit vor überschießenden Entzündungsreaktionen schützen.

Anstieg der Antikörperspiegel

Die Forschenden untersuchten mehrere Mausmodelle, bei denen sich durch genetische Veränderungen ER-Stress in den Zellen der Darmschleimhaut entwickelt, und fanden als gemeinsames Merkmal aller Modelle einen signifikanten Anstieg der Antikörperspiegel. Das Besondere an IgA-Antikörpern: Sie werden als einzige Antikörper auch in den Darm selber abgegeben und bilden eine Art Schutzfilm, der die Darmoberfläche von innen auskleidet. Wenn die Forschenden zusätzlich die Produktion oder den Transport von Antikörpern störten, wurde dieser Schutzeffekt von IgA unterbunden, und es kam zu einer vermehrten Darmentzündung. „Besonders wichtig für diese Studie waren Beobachtungen an keimfreien Mäusen“, sagt Dr. Niklas Krupka, Universität Bern, einer der Ko-Erstautoren der Studie. Da in keimfreien Mäusen der stimulierende Einfluss von Bakterien, Viren oder Pilzen auf das Immunsystem fehlt, stellen diese Tiere normalerweise nur wenig IgA her. „Allein durch das genetische Erzeugen von ER-Stress in den Darmzellen konnten wir in keimfreien Mäusen einen deutlichen Anstieg der IgA-Produktion auslösen. Dies zeigt, dass wir es mit einem fundamentalen Schutzmechanismus des Darmes zu tun haben, für den nicht einmal eine natürliche mikrobielle Besiedlung erforderlich ist“, so Krupka weiter.

Neuer therapeutischer Ansatz?

Das internationale Forschungsteam hofft nun, dass die gewonnenen Erkenntnisse in Zukunft für neue Behandlungsansätze für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen genutzt werden können und plant bereits weiterführende Studien. Eine entscheidende Frage wird sein, im Menschen zu verstehen, wann die Balance von Schutzfunktion in Schaden umschlägt.
Die Arbeit wurde unter anderem unterstützt durch die National Institutes of Health (USA), dem Europäischen Forschungsrat, durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) innerhalb des Schleswig-Holstein Exzellenzclusters „Inflammation at Interfaces“ EXC 306, den SFB 1182 „Entstehen und Funktionieren von Metaorganismen“ , die Netherlands Organization for Scientific Research (Ko-Erstautor Joep Grootjans), den Wellcome Trust Senior Investigator Award (UK) und die Japan Society for the Promotion of Science (Ko-Erstautor Shuhei Hosomi).


Joep Grootjans, Niklas Krupka, Shuhei Hosomi, Juan D. Matute, Thomas Hanley, Svetlana Saveljeva, Thomas Gensollen, Jarom Heijmans, Hai Li, Julien P. Limenitakis, Stephanie C. Ganal-Vonarburg, Shengbao Suo, Adrienne M. Luoma, Yosuke Shimodaira, Jinzhi Duan, David Q. Shih, Margaret E. Conner, Jonathan N. Glickman, Gwenny M. Fuhler, Noah W. Palm, Marcel R. de Zoete, C. Janneke van der Woude, Guo-Cheng Yuan, Kai W. Wucherpfennig, Stephan R. Targan, Philip Rosenstiel, Richard A. Flavell, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson, Arthur Kaser und Richard S. Blumberg: Epithelial endoplasmic reticulum stress orchestrates a protective IgA response, Science, 1. März 2019, dx.doi.org/10.1126/science.aat7186

Quelle: Exzellenzcluster Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen