Wechselwirkung von zwei ­Molekülen begünstigt Morbus Crohn

Die Wechselwirkung zwischen den beiden Proteinen CYLD und SMAD7 im Darm spielt eine zentrale Rolle in der Entstehung von Morbus Crohn. Das haben Wissenschaftler der Universitätsmedizin Mainz gemeinsam mit Kollegen der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg und Dr. Elke Glasmacher vom Helmholtz Zentrum München herausgefunden

Die Forschenden konnten zeigen, dass eine verkürzte Variante von CYLD – im Fachjargon sCYLD – mit SMAD7 interagiert und infolgedessen eine Fehlfunktion des für Morbus Crohn entscheidenden „transforming growth factor“ (TGF) beta Signalwegs ausgelöst wird. Gelänge es die Interaktion von sCYLD und SMAD7 zu verhindern, so könnte das Darmentzündungen entgegenwirken.1

TGF beta-Signalweg

Bekannt war bislang, dass der „TGF beta“-­Signalweg entzündungshemmend wirkt und zentral daran beteiligt ist, die Entstehung von Morbus Crohn zu verhindern. Darüber hinaus galt als erwiesen, dass ein verstärktes Auftreten des Moleküls SMAD7 zu Störungen im „TGF beta“-Signalweg führt. SMAD7 gilt als Gegenspieler dieses Signalweges und blockiert hierbei die Freisetzung eines entzündungshemmenden Botenstoffes (TGF-b1). Dies führt zu einer verstärkten Aktivierung von Immunzellen – wie T Zellen und Makrophagen – und kann somit eine Darmentzündung auslösen. SMAD7 liegt normalerweise in geringen Mengen vor, ist jedoch in verschiedenen  Erkrankungen wie Krebs als auch Morbus Crohn stark exprimiert.

CYLD

Auch ein weiteres Molekül, CYLD, wurde in anderen Forschungsarbeiten in Zusammenhang mit Morbus Crohn gebracht. CYLD wurde zuerst als ein Tumorsuppressor entdeckt, da ein Defekt des CYLD-Gens zur Entstehung von verschiedenen Krebsarten führen kann. In mehreren Studien konnte nun aufgezeigt werden, dass eine Fehlfunktion der CYLD Aktivität zu verstärkten Entzündungsreaktionen führt und somit den Verlauf von chronischen Darmentzündungen fördert. „Ob und wie die beiden Proteine SMAD7 und CYLD wechselwirken und wie dies die Entstehung von Morbus Crohn beeinflusst, war jedoch nicht bekannt. Die Forschenden konnten erstmals zeigen, dass die verkürzte Form von CYLD – sCYLD – und SMAD7 wechselwirken und so den ‚TGF beta‘-Signalweg blockieren. Dies wiederum zieht Entzündungsprozesse im Darm nach sich. Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass Wechselwirkung beider Proteine auch zu einer Fehlfunktion wichtiger Immunzellen führt, welche einen wichtigen Part in der Unterdrückung von Entzündungsreaktionen haben.

Alternative Splice Forms of CYLD Mediate Ubiquitination of SMAD7 to Prevent TGFB Signaling and Promote Colitis. Gastroenterology. DOI: doi.org/10.1053/j.gastro.2018.10.023

Quelle: Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz