Die proteolytische Aktivierung des Vaskulären Endothelzell­wachstumsfaktors-C

M. Lackner, C. Schmotz, M. Jeltsch

Enzymatische Schnitte der Polypeptidkette von Proteinen sind Bestandteil vieler biologischer Prozesse, so z.B. bei der Zerlegung von Proteinen während der Verdauung. Gezielte enzymatische Schnitte werden auch benutzt, um die Aktivität bestimmter Proteine ein- oder auszuschalten. Nach diesem Prinzip wird auch der lymphangiogene Vaskuläre Endothelzellwachstumsfaktor-C (VEGF-C) als Vorläufermolekül synthetisiert, welches durch die enzymatische Entfernung von Teilen des Proteins in eine aktive Form umgewandelt werden muss, bevor es seine Rezeptoren binden und aktivieren kann.

Dabei werden C- und N-terminale Propeptide von VEGF-C entfernt. Die konstitutive C-terminale Spaltung wird durch Proproteinkonvertasen wie Furin vermittelt. Die darauffolgende, aktivierende Spaltung kann durch mindestens vier verschiedene Proteasen erfolgen: Plasmin, ADAMTS3, Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Cathepsin D. Resultierend aus der Prozessierung durch unterschiedliche Proteasen entstehen unterschiedliche, „reife” VEGF-C-Formen, die sich in ihrer Affinität und ihrem Rezeptor-Aktivierungspotential unterscheiden. Das CCBE1-Protein reguliert die Prozessierung von VEGF-C durch ADAMTS3 und PSA, aber nicht die durch Plasmin.

Während des physiologischen Wachstums des Lymphgefäßsystems in der Embryonalentwicklung wird VEGF-C hauptsächlich durch die ADAMTS3-Protease aktiviert. Im Unterschied dazu wird vermutet, dass Plasmin für die Wundheilung und PSA für die mit Tumorwachstum assoziierte, pathologische Lymphangiogenese verantwortlich ist. Cathepsin D wurde ebenfalls mit der Tumor-Lymphangiogenese in Verbindung gebracht; darüberhinaus könnte das im Speichel enthaltene Cathepsin D durch Wundlecken latentes VEGF-C aktivieren und dadurch die Wundheilung beschleunigen. Die molekularen Details der proteolytischen Aktivierung von VEGF-C werden erst seit kurzer Zeit intensiv erforscht und wahrscheinlich sind noch nicht alle aktivierenden Proteasen bekannt.

Jedoch scheint es, dass die Aktivität von VEGF-C für verschiedene spezifische Funktionen von unterschiedlichen Proteinasen reguliert wird. Obwohl VEGF-C in experimentellen Tierversuchen eine zentrale Stellung in der Tumorprogression und -metastasierung einnimmt, ist die Aussagekraft der bisherigen korrelativen Studien zur Rolle von VEGF-C bei Tumorerkrankungen des Menschen begrenzt. Dieser Umstand ist nicht zuletzt in den fehlenden Möglichkeiten begründet, zwischen der inaktiven und den aktiven Formen von VEGF-C zu unterscheiden.

Schlüsselwörter: VEGF-C, Lymphangiogenese, Proteinasen, Proteolyse

The proteolytic activation of vascular endothelial growth factor C

Summary
The enzymatic cleavage of the protein backbone (proteolysis) is integral to many biological processes, such as for the breakdown of proteins in the digestive system. Specific proteolytic cleavages are also used to turn on or off the activity of proteins. For example, lymph­angiogenic vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) is synthesized as a precursor molecule that must be converted to a mature form by the enzymatic removal of C- and N-terminal propeptides before it can bind and activate its receptors. The constitutive C-terminal cleavage is mediated by proprotein convertases such as furin. The subsequent activating cleavage can be mediated by at least 4 different proteinases: by plasmin, ADAMTS3, prostate-specific antigen (PSA) and cathepsin D. Processing by different proteinases results in distinct forms of "mature" VEGF-C that differ in their affinity and their receptor activation potential. The CCBE1 protein regulates the activating cleavage of VEGF-C by ADAMTS3 and PSA, but not by plasmin.

During embryonic development of the lymphatic system, VEGF-C is activated primarily by the ADAMTS3 proteinase. In contrast, it is believed that plasmin is responsible for wound-healing lymphangiogenesis and PSA for tumor-associated pathological lymphangio­genesis. Cathepsin D has also been implicated in tumor lymphangiogenesis. In addition, cathepsin D contained in saliva might activate latent VEGF-C upon wound licking, thereby accelerating wound healing. The molecular details of proteolytic activation of VEGF-C have only recently been extensively explored, and it is likely that not all activating proteinases are known as yet. It appears that the activity of VEGF-C is regulated for different specific functions by different proteinases. Although VEGF-C clearly plays a pivotal role for tumor progression and metastasis in experimental animal studies, the relevance of most correlative studies on the role of VEGF-C in human cancers has been quite limited until now, also due to the lack of methods for differentiating between inactive and active forms of VEGF-C.

Keywords: VEGF-C, lymphangiogenesis, proteinases, proteolysis

LymphForsch 2019;23(2):88-98

Autoren
M. Lackner1, C. Schmotz2, M. Jeltsch3,4
1 Universität Hamburg, Deutschland; 2 Research Program for Clinical and Molecular Metabolism, Universität Helsinki, Finnland; 3 Individualized Drug Therapy Research Program, Universität Helsinki, Finnland; 4 Wihuri Research Institute, Helsinki, Finnland

Korrespondenzadresse
PD Dr. Michael Jeltsch
Individualized Drug Therapy Research Program
Faculty of Medicine, University of Helsinki
P.O.B. 63 (Haartmaninkatu 8)
00290 Helsinki, Finnland
E-Mail: michael(at)jeltsch(dot)org