Was man in der Lymphologie über VEGF-C wissen sollte

M. Jeltsch

Das Wachstum und die Funktion von Blut- und Lymphgefäßen wird im Körper von Signalen reguliert. Viele dieser Signale existieren in Form sekretierter Proteine (Hormone, Wachstumsfaktoren, Cytokine), deren Signale durch Rezeptoren auf der Zellmembran empfangen werden. Eine wichtige Gruppe von Wachstumsfaktoren, die auf Endothelzellen vaskulärer Strukturen wirken, sind die Vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktoren (Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs)).

Der Vaskuläre Endothelzell-Wachstumsfaktor C (VEGF-C) ist das zentrale Molekül, das die Vermehrung und Migration von Lymph­endothelzellen (LEC) steuert. Er ist abzugrenzen gegen VEGF-A, der ähnliche Funktionen für Blutgefäße erfüllt und daher ein wichtiges Zielmolekül (drug target) der antiangiogenen Tumortherapie ist (1). Somit ist VEGF-A der primäre Wachstumsfaktor des Blutgefäßsystems und VEGF-C der primäre Wachstumsfaktor des Lymphgefäßsystems. Das Signal von VEGF-A wird hauptsächlich über den VEGF-Rezeptor-2 in das Zellinnere geleitet; bei VEGF-C übernimmt VEGF-Rezeptor-3 diese Funktion.

Viele grundlegende Aspekte der Biologie des VEGF-C wurden erst kürzlich entdeckt, speziell wie das inaktive pro-VEGF-C durch Enzyme aktiviert wird (2). Die erblichen (hereditären) Lymphödeme Typ 1A (3) und 1D (4, 5) sowie die Hennekam-Lymphangiektasie-Lymphödem-Syndrome (HS) Typ 1 (6) und 3 (7, 8) werden durch Mutationen in Genen verursacht, die für die VEGF-C-Aktivierung oder Signaltransduktion essenziell sind (Abb. 1). Auch in vielen anderen Krankheitsprozessen spielen Lymphgefäße eine wichtige Rolle. Daher ist das Verständnis der Molekularbiologie des VEGF-C bei der Entwicklung gezielter therapeutischer Maßnahmen von Bedeutung (9). Zum Beispiel könnte die noch ausstehende Erklärung, warum Fieber das Lymphödem pädiatrischer HS3-Patienten nahezu eliminiert (7), weitere rationale Therapiemöglichkeiten eröffnen.

Die häufigsten ödemkausalen Mutationen befinden sich am VEGF-Rezeptor-3. Dagegen sind VEGF-C, ADAMTS3 und FAT4 nur selten betroffen. Bei ca. einem Drittel der erblichen Lymphödeme ist zurzeit die Ursache ungeklärt (10). Vermutlich handelt es sich in diesen Fällen um komplexe Erbgänge und Gene, deren Bedeutung für das Lymphsystem noch unbekannt ist. Zum Beispiel können Mutationen im FAT4-Gen auch ursächlich für HS sein, obwohl die genaue Funktion von FAT4 für das Lymphgefäßsystem unbekannt ist (11). Mutationen in regulatorischen Gensequenzen und epigenetische Faktoren werden auch als ursächlich vermutet, aber diesbezügliche Diagnostik ist noch nicht routinemäßig verfügbar. Es gibt auch Hinweise darauf, dass bestimmte Gen-Allele für ein sekundäres Lymphödem prädispositionieren (12).

Arzneimittel für die Therapie von Lymphödemen werden zurzeit in klinischen Studien getestet. Hierunter fallen traditionelle Arzneimittel (der Leukotrien B4-Antagonist Bestatin®) (13), aber auch eine VEGF-C-Gentherapie (Lymfactin®) (14). Genom-Editierung (Schlagwort „Crispr”) hingegen ist beim Lymphödem konzeptionell schwieriger als die mittlerweile für andere Krankheiten geplanten Humanstudien und ebenso wie das Züchten von Lymphgefäßen (15) noch auf vorklinische Forschungsprojekte beschränkt.

 

Der Beitrag beruht auf einem Vortrag auf der Lympho­logie 2017 vom 05.-07.10.2017 in Bad Soden.

Literatur

  1. Ferrara N, Hillan KJ, Novotny W. Bevacizumab (Avastin), a humanized anti-VEGF monoclonal antibody for cancer therapy. Biochem. Biophys. Res Commun 2005;333:328–35.
  2. Jeltsch M, Jha SK, Tvorogov D, et al. CCBE1 Enhances Lymphangiogenesis via A Disintegrin and Metalloprotease With Thrombospondin Motifs-3–Mediated Vascular Endothelial Growth Factor-C Activation. Circulation 2014;129:1962–71.
  3. Karkkainen MJ, Ferrell RE, Lawrence EC, et al. Missense mutations interfere with VEGFR-3 signalling in primary lymphoedema. Nat Genet 2000;25:153–9.
  4. Balboa-Beltran E, Fernández-Seara MJ, Pérez-Muñuzuri A, et al. A novel stop mutation in the vascular endothelial growth factor-C gene (VEGFC) results in Milroy-like disease. J Med Genet 2014;51:475–8.
  5. Gordon K, Schulte D, Brice G, et al. Mutation in Vascular Endothelial Growth Factor-C, a Ligand for Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3, Is Associated With Autosomal Dominant Milroy-Like Primary LymphedemaNovelty and Significance. Circ Res 2013;112:956-60.
  6. Alders M, Hogan BM, Gjini E, et al. Mutations in CCBE1 cause generalized lymph vessel dysplasia in humans. Nat Genet 2009;41:1272-4.
  7. Brouillard P, Dupont L, Helaers R, et al. Loss of ADAMTS3 activity causes Hennekam lymphangiectasia-lymphedema syndrome 3. Hum Mol Genet 2017;26:4095-104.
  8. Jha SK, Rauniyar K, Karpanen T, et al. Efficient activation of the lymphangiogenic growth factor VEGF-C requires the C-terminal domain of VEGF-C and the N-terminal domain of CCBE1. Sci Rep 2017;7:4916.
  9. Rauniyar K, Jha SK, Jeltsch M. Biology of Vascular Endothelial Growth Factor C in the Morphogenesis of Lymphatic Vessels. Front Bioeng Biotechnol 2018;6.
  10. Brouillard P, Boon L, Vikkula M. Genetics of lymphatic anomalies. J Clin Invest 2014;124:898-904.
  11. Alders M, Al-Gazali L, Cordeiro I, et al. Hennekam syndrome can be caused by FAT4 mutations and be allelic to Van Maldergem syndrome. Hum Genet 2014;133:1161-7.
  12. Newman B, Lose F, Kedda M-A, et al. Possible Genetic Predisposition to Lymphedema after Breast Cancer. Lymphat Res Biol 2012;10:2-13.
  13. Tian W, Rockson SG, Jiang X, et al. Leukotriene B4 antagonism ameliorates experimental lymphedema. Sci. Transl. Med 2017;9:eaal3920.
  14. Honkonen KM, Visuri MT, Tervala TV, et al. Lymph Node Transfer and Perinodal Lymphatic Growth Factor Treatment for Lymphedema. Ann Surg 2013;257:961-7.
  15. Schaupper MV, Jeltsch M, Rohringer S, et al. Lymphatic Vessels in Regenerative Medicine and Tissue Engineering. Tissue Eng Part B Rev 2016;22:1-13.

Korrespondenzadresse
Dr. Michael Jeltsch
Wihuri Research Institute & Translational Cancer Biology Program
University of Helsinki
Haartmaninkatu 8 (Biomedicum Helsinki)
FIN-00014 Helsinki
E-Mail: michael(at)jeltsch(dot)org