Kombinationspillen haben mehr Zusatznutzen als Risiken

Die Ersteinführung der Antibabypille war 1960 von viel weltanschaulich-religiös geprägter Ablehnung begleitet. Mehr als 60 Jahre später sprechen große empirische Datenbanken für wesentlich mehr Nutzen als Risiken bei der Anwendung von Kombinationspillen. Heutige Präparate beinhalten eine halb so hohe oder noch geringere Hormondosierung wie frühere. Trotzdem lehnen viele, gerade jüngere Frauen die Anwendung ab. In diesem Beitrag wird die aktuelle Studienlage dargestellt.

Viele Studien sprechen für mehr Nutzen als Risiken bei der Anwendung der Kombinationspille. Aber immer mehr Frauen stehen der Pillennutzung kritisch gegenüber.

Von 1992 bis 2017, also in 25 Jahren, sank die Pillennutzung bei den 15–24-Jährigen von 80 % auf 60 %, bei den 25–34-Jährigen von über 60 % auf unter 50 %. Von den Frauen zwischen 35 und 44 Jahren nutzte jede vierte die Pille und bei den 45–49-Jährigen jede achte. In den beiden zuletzt genannten Gruppen kam es hingegen von 2007 bis 2017 zum Anstieg der Pillennutzung, während es in den jüngeren Altersgruppen einen deutlichen Rückgang gab.

Auffällig ist, dass die höheren Altersgruppen wieder häufiger zur Pille greifen, trotz gewisser Risiken, die es bei jüngeren und damit meist gesunden Frauen bei heutiger Hormondosierung in der Pille nicht mehr gibt. Es wäre angezeigt, sozialwissenschaftlich zu erforschen, welche Ursachen zu Pillenablehnung bzw. „Pillenmüdigkeit“ oder Hormonskepsis führen. Eine Literaturrecherche mit Daten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz kommt zu dem Ergebnis, dass in den sozialen Medien und einigen TV-Sendern regelrechtes Hormon-Bashing stattfindet, auch bezogen auf die „Pille“.¹

Bei der Verordnung ist das geringere Risiko von Gestagen-Monopillen für venöse Thromboembolien (VTE) abzuwägen gegenüber dem Zusatznutzen, den nur Kombinationspillen aufweisen, die Gestagen und Östrogen enthalten, wie z. B. einer Reduzierung des Krebsrisikos um die Hälfte und mehr.

Tab. 1: VTE-Risiko bei Einnahme hormoneller Kontrazeptiva im Vergleich (EE: Ethinylestradiol).²
Kontrazeptivum	VTE-Risiko je 10.000 Frauen/Jahr
ohne hormonale Kontrazeption	3,7
Norethisteron	2,0
Desogestrel	2,1
Levonorgestrel-IUP	3,5
20 µg EE + Desogestrel	6,8
30–40 µg EE + Desogestrel	11,8
30–40 µg EE+ Gestoden	11,0
50 µg EE + Norethisteron	16,1

VTE-Risiko in Relation setzen

Für Frauen zwischen 18 und 49 Jahren ohne hormonale Kontrazeption beträgt das VTE-Risiko 3,7 je 10.000 Frauen/Jahr (s. Tab. 1).2 Unter Gestagen-Monopillen ist das Risiko geringer: 2,0 bei Norethisteron, 2,1 bei Desogestrel und 3,5 mit Levonorgestrel-Intrauterinpessar (IUP) je 10.000/Jahr.2 Im Vergleich dazu weisen Kombinationspillen folgendes VTE-Risiko auf: 20 μg Ethinylestradiol (EE) + Desogestrel mit 6,8, 30–40 μg EE + Desogestel mit 11,8, 30–40 μg EE + Gestoden mit 11,0 und 50 μg EE + Norethisteron mit 16,1 je 10.000/Jahr.2 Für gesunde Frauen sind das meist eher statistische Probleme, denn hinter diesen Zahlen „verbirgt“ sich oft ein riskanter Lebensstil, allen voran Nikotinkonsum, Adipositas und Bewegungsmangel. Durch einen gesunden Lebensstil ist das VTE-Risiko zu reduzieren. Da das VTE-Risiko durch bestimmte Erkrankungen oder Verhaltensweisen jedoch steigen kann, sind diese vor Verordnung der Pille im Rahmen der Anamnese zu erfragen, um das individuelle VTE-Risiko der Patientin zu ermitteln, wie z. B. Alter > 35 Jahre, Nikotinkonsum, BMI, stattgehabte VTE, positive VTE-Familienanamnese (Verwandte 1. Grades), längere Immobilisation geplant (z. B. OP), Adipositas oderThrombophilie in der Familie.

Bei der Beratung der Patientin ist dem VTE-Risiko bei Pilleneinnahme das VTE-Risiko in Schwangerschaft und Wochenbett gegenüberzustellen, das kontinuierlich ansteigt. Es liegt in den ersten sechs Wochen nach der Geburt um den Faktor zehn höher als außerhalb der Schwangerschaft.³ Ursache ist die hohe Konzentration an prothrombotischen Markern, die vor allem dafür notwendig sind, die Plazenta-Haftstelle als große blutende Wunde „abzudichten“.

Vorteile von Ethinylestradiol

In der Pille wird Ethinylestradiol (EE) gegenüber Östradiol bevorzugt, da Östradiol den Zyklus nur schlecht kontrolliert. EE wird langsamer im Endometrium abgebaut und verhindert auf diese Weise Zwischenblutungen, zugleich schützt die Kombination EE + Gestagen vor Krebs. Das gelingt mit Gestagen-Monopillen nicht.⁴

Auf Estetrol (E4) wird in diesem Beitrag nicht eingegangen, da große Studien mit Langzeitbeobachtungen zum Schutz vor Krebs wie bei EE fehlen. Bis zu deren Ergebnissen bleiben Kombinationspillen, z. B. mit 20–35 μg EE plus Levonorgestrel (LNG), die erste Wahl. Das VTE-Risiko liegt hier bei 2–5 je 10.000/Jahr und ist dem Eierstockkrebs-Risiko gegenüberzustellen.

Eierstockkrebs-Früherkennung weiterhin nicht machbar

Aus Großbritannien liegen die aktuellen Ergebnisse einer Langzeitstudie zum Screening auf Eierstockkrebs vor.⁵ Der sicherste primäre Studien-Endpunkt bei 50- bis 74-jährigen Frauen ist evident bei 16 Jahren Nachbeobachtung. Die Krebsstadien III und IV wurden durch das Screening nicht ausreichend reduziert, um das Leben der Frauen zu retten. Mit und ohne Screening trat bei 1 % der untersuchten Frauen ein Ovarialkarzinom auf und 0,6 % starben daran. Eine Einnahme der Kombinationspille hätte statistisch gesehen das Risiko eines Ovarialkarzinoms auf < 0,3 % senken können. Dies ist in Relation zu setzen mit dem geringen Mortalitätsrisiko infolge VTE unter Einnahme einer Kombinationspille, da eine VTE bei rechtzeitiger Diagnose gut behandelbar ist.

In Deutschland nutzen ca. 7 Mio. Frauen die Pille und ca. 250 Frauen sterben daran infolge einer VTE, also 0,36 je 10.000. In der Regel wiesen diese Frauen jedoch einen extrem riskanten Lebensstil auf. Bei den Angaben zum Auftreten von VTE-Ereignissen unter Pille je 10.000 liegt die 30-Tage-Mortalität bei 5–15 %, u. a. abhängig von Alter, BMI oder einer Krebserkrankung. Laut National Health Service (UK) ist die Gesamtmortalität bei Pillen-Nutzerinnen allerdings nicht erhöht.⁶

Schutz vor Krebs

Über 7.000 Ovarialkarzinom-Neuerkrankungen/Jahr mögen „wenig“ erscheinen gegenüber 70.000 Brustkrebs-Neuerkrankungen/Jahr. Allerdings liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei einem Mammakarzinom bei 83 %, bei Eierstockkrebs hingegen nur bei 17 %. Jedes Jahr sterben ca. 6.000 Frauen an einem Eierstockkrebs. Diese Anzahl ließe sich vermutlich durch die Nutzung von Kombinationspillen über ≥10 Jahre reduzieren, da selbst nach dem Absetzen der Pille der Schutz für 30 Jahre anhält. Daraus lässt sich schließen, dass der Krebsschutz unter Pilleneinnahme weit höher als das VTE-Risiko ist, was aber nur mit Kombinationspillen und nicht mit Gestagen-Monopillen erreichbar ist.

Bei einem Ovarialkarzinom sind unterdrückte Ovulationen und damit wesentlich geringere Mitoseraten eine Erklärung für den Krebsschutz. Hinzu kommt bei exogenen Östrogenen, egal ob in der Pille oder bei einer Hormonersatztherapie (HRT), dass diese zum Erhalt von Beta-Östrogenrezeptoren (ÖR) beitragen, die antiproliferativ wirken und vor Krebs schützen. Unter Östrogenmangel kommt es zu einer Rückbildung von ÖR; damit steigt ab der Menopause das Krebsrisiko deutlich an, auch für Brustkrebs.

Auch ungewollte Schwangerschaften bei Jugendlichen sind langfristig ein gesundheitspolitisches Problem, denn intrauterin bewirkt dadurch ausgelöster andauernder psychosozialer Stress eine Telomerverkürzung bei männlichen Feten, die später mit erhöhter Morbidität und Mortalität einhergeht.

Kardiovaskuläres Risiko

In einer Studie aus Rochester/USA wurden 1.659 Frauen mit angeborenem Long-QT-Syndrom (15–40 Jahre) untersucht, bei denen eine gestörte Erregungsleitung mit einem hohen Risiko für kardiale Ereignisse einherging.⁷ Im Beobachtungszeitraum von zwölf Jahren (2010–2021) zeigte sich eine dreifache Erhöhung des kardialen Risikos unter Gestagen-Monopillen, bei Einnahme von reinen Östrogenpräparaten oder Kombinationspillen war das Risiko hingegen nicht höher als bei jenen Frauen ohne orale Kontrazeption. Die Studienautoren schlossen daraus, dass reine Gestagen-Präparate bei diesen Frauen kontraindiziert seien.

Damit stellt sich die Frage, ob das gleiche auch für das Herz gesunder Frauen bezüglich physischer Leistungsfähigkeit und sportlicher Aktivitäten gilt. In einer Metaanalyse von 42 Studien (nur 15 % wurden als hochwertig eingestuft) mit 590 Sportlerinnen (ca. 14 Probandinnen je Studie) konnte keine generelle Aussage zum Herzrisiko gemacht werden.⁸ In einer Studie mit 430 Spitzensportlerinnen⁹ nutzten sieben von zehn Kombinationspillen und drei von zehn eine reine Gestagen-Kontrazeption. Die Gestagen-Gruppe berichtete doppelt so oft von negativen Nebenwirkungen wie die Kombinationspillen-Gruppe (39 % zu 18 %). Bei Gestagen-Implantat-Trägerinnen betrug der Unterschied den Faktor drei (54 %).

Sportliche Aktivität besser unter Pille?

Zyklusabhängige Leistungsschwankungen sind laut Lee et al. durch die Kombinationspille ausgleichbar.¹⁰ Das gilt nach Ruzić et al. jedoch nicht für antiandrogene Gestagene.¹¹

Vordere Kreuzbandverletzungen kommen bei Frauen neunmal häufiger vor als bei Männern. Nach einer Untersuchung von Konopka et al. ist das durch die Kombinationspille reduzierbar.¹² Dies wurde in einer Metaanalyse von 29 Studien bestätigt.¹³ Weiterhin sollen unter Kombinationspillen laut einer Studie die Symptome einer Gehirnerschütterung beim Schulsport geringer sein.¹⁴

In einer Untersuchung von Leon-Larios et al. zeigte sich, dass Studentinnen (n = 992) unter der Kombinationspille eine bessere Lebensqualität aufweisen.¹⁵ In einer kontrollierten Studie von 2018 (n = 805) wurde deutlich, dass Kombinationspillen bereits nach sechs Monaten Menorrhagien und starke Blutungen bei 77 % „normalisieren“ können, unter Placebo waren es 3 %.¹⁶ Allerdings ist die Pillen-Aufklärung laut Bahamondes et al. nach englischsprachiger Literatur (1990–2021) sehr schlecht.¹⁷So werde zum Beispiel nicht mitgeteilt, dass weniger Muskelschäden durch Sport unter einer Kombinationspille auftreten würden.¹⁸

Kombinationspille zur Substitution „legalisiert“

Die Behandlung myombedingter Beschwerden durch Antagonisierung des GnRH-Rezeptors mit Relugolix wurde im Juli 2021 in Verbindung mit einer Kombinationspille (1 mg Estradiol + 0,5 mg Norethisteronacetat) als Fixkombination zugelassen. Die Hormonergänzung soll klimakterischen Beschwerden und einer Verringerung der Knochendichte entgegenwirken, was bei Relugolix alleine ausgelöst würde. Damit sind Kombinationspillen zur hormonellen Substitution im fertilen Alter quasi „amtlich“ anerkannt durch die European Medicines Agency (EMA) und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).

Östrogenmangel erhöht Sterberisiko bei COVID-19

Bei Frauen im fertilen Alter mit Leistungsminderung durch Krankheiten aller Art wird eine Mono-Gestagen-Kontrazeption favorisiert. Ursache dafür ist nach Meinung des Autors eine irrationale Furcht vor Östrogenen.

Bei Gefahr einer COVID-19-Infektion ist allerdings davon anzuraten, eine Kombinationspille abzusetzen, da dies das Mortalitätsrisiko bei COVID-19-Erkrankung erhöhen würde. Das konnte in einer schwedischen Kohorten-Studie aus 2022 (n = 50.000) festgestellt werden.¹⁹ Hier steigerten erniedrigte systemische Serum-Östrogenspiegel das Sterberisiko bei COVID-19-Patientinnen um den Faktor 2,35. Bei postmenopausalen Frauen mit HRT war dieses Risiko halb so hoch wie bei jenen ohne HRT (RR 0,45).

Zusammenfassung

Studien aus den letzten 20 Jahren sprechen für viele Vorteile von Kombinationspillen, die mit dem erhöhten VTE-Risiko, das durch sie entsteht, abzuwägen sind, z. B. eine bessere Lebensqualität, Krebsschutz, sportliche Leistungserhöhung, geringeres Verletzungsrisiko beim Sport und geringere Mortalität bei einer COVID-19-Erkrankung.

Tab. 2: Welche Verhütungsmittel werden heute angewandt?²⁰
Verhütungsmittel	Anteil der Befragten
Pille	47 %
Kondom	46 %
Spirale	10 %
Sterilisation des Mannes	3 %
Kalendermethode	3 %
Sterilisation der Frau	2 %
Temperaturmethode	2 %
Vaginalring, Nuvaring	2 %
Dreimonatsspritze	1 %
Sonstiges	3 %

Literatur

1 de.statista.com/infografik/22555/anteil-der-gesetzlich-versicherten-frauen-denen-die-pille-verschrieben-wurde/
2 Lidegard Ö et al. Risk of venos thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progesterons and ostrogen doses. BMJ 2011;343:d6423. doi:1136/bmj.d6423.
3 Hooman Kamel et al. Risk of a Thrombotic Event after the 6-Week Postpartum Period. N Engl J Med 2014; 370:1307-1315. DOI: 10.1056/NEJMoa1311485.
4 Grimbizis GF et al: Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: A meta-analysis. The use of hormonal contraception and its protective role against endometrial and ovarian cancer. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2010;24:29–38.
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6 Charlton BM et al. Oral contraceptive use and mortality after 36 years of follow-up in the Nurses’ Health Study: prospective cohort study. British Medical Journal 2014;349:g6356.
7 Goldenberg I et al. Use of oral contraceptives in women with congenital long QT syndrome. Heart Rhythm 2021:S1547-5271(21)1987-1.
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20 https://de.statista.com/statistik/daten/studie/1176897/umfrage/genutzte-verhuetungsmittel-in-deutschland/